[发明专利]6-氧代延命草素型贝壳杉烷硫化氢供体衍生物及其制备

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及6‑氧代延命草素型贝壳杉烷硫化氢供体衍生物及其制备，具体涉及6‑位氧化延命草素型二萜的14‑OH拼合硫化氢供体衍生物。还涉及这些延命草素型二萜的14‑OH拼合硫化氢供体衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。延命草素型二萜的14‑OH拼合硫化氢供体衍生物结构如通式I或II所示，其中，n为0‑12的整数。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及6-位氧化延命草素型二萜的14-OH拼合硫化氢供体衍生物。还涉及这些延命草素型二萜的14-OH拼合硫化氢供体衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

1958年，Takshashi等首次从蓝萼香茶菜(Rabdosia japonica)中得到enmein，1966年Natsume等用X射线衍射法确定了enmein的立体结构，从那时起，一系列的延命草素型二萜类化合物被分离出来。延命草素(enmein)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烷二萜类(ent-kaurane diterpenoid)天然有机化合物，其具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对延命草素型二萜研究的深入，国内外学者发现它们对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性研究倍受关注。

硫化氢作为一种重要的气体信号分子，在众多生理及病理过程中发挥关键的调节作用。具有硫化氢释放能力的化合物具有包括抗癌，抗炎，舒张血管在内的多种药效作用。硫化氢气体释放分子的抗癌机理及作用机制的研究不断引起研究人员的兴趣。

本发明以延命草素型二萜为先导化合物，利用拼合原理，选择活性较好的硫化氢供体衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的14-OH上，设计并合成了通式为I或Ⅱ的延命草素型二萜拼合氮芥类衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好、具有一定选择性的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式为I或Ⅱ所示6-氧代延命草素型贝壳杉烷硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，n为0-12的整数。

优选地，n为0-6的整数。

更优选地，n为2或3。

更进一步地，本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐：

本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：

冬凌草甲素1在水中与高碘酸钠反应，得延命草素型衍生物2，再加入丙酮中，与琼斯试剂反应，得到氧化延命草素型衍生物3。

具体地，

氧化延命草素型衍生物3分别与不同链长度的二酸酐4在EDCI/DMAP条件下室温反应得到中间体5。

中间体5与5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(6，ADT-OH)在DCC/DMAP条件下低温反应得到目标化合物7。

氧化延命草素衍生物3与邻苯二甲酸酐8在EDCI/DMAP条件下室温反应得到中间体9。