[发明专利]一种地佐辛注射液组合物

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种地佐辛注射液组合物。所述地佐辛注射液组合物每毫升的组成为：地佐辛10～25mg、L‑半胱氨酸盐酸盐1～15mg、乳酸5～15mg、丙二醇200～250mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L‑半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的用量。本发明地佐辛注射液组合物质量稳定，适合在不同地区、不同气候条件下应用，同时其制备方法简单，工艺稳定。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种地佐辛注射液组合物。

背景技术

地佐辛是一种强效阿片类镇痛药物，主要用于需要阿片类药物镇痛的各种术后中重度疼痛、内脏绞痛、癌痛等，和其它给药方式镇痛效果不佳或镇痛过程中副作用大的患者。由于其呼吸抑制和药物依赖的发生率较低，地佐辛为国家新批准的第二类精神类药品，不列入我国麻醉药品管理。地佐辛作为一种新型的镇痛药，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，镇痛效果强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢；对μ受体具有激动和拮抗双重作用，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且对δ受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感，故而相关副作用较少，成为在临床上具有良好发展前景的药物。

目前，国内上市的地佐辛注射剂规格为1mL:5mg，其说明书用法用量为：肌注，推荐成人单剂量为5～20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔3～6小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg/天。静注，初剂量为5mg，以后2.5～10mg/2～4小时。在临床使用时，单次用量往往为2～4支，而在麻醉科术后镇痛使用时，患者通常需要用到 4支至10支1ml：5mg的地佐辛。护士在将多支1ml：5mg的地佐辛稀释到生理盐水中时，容易出现微生物污染以及配置失误。因此高浓度的地佐辛注射液可方便配制，减轻护士工作量，降低人为操作带来的失误和潜在的微生物污染风险。此外，由于地佐辛注射液易被氧化，且在高温灭菌时易降解，因而需要添加焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，但是硫酸盐对于某些易感者可能引起致命性过敏反应和严重哮喘，存在一定的安全隐患。

为此，专利文献CN 104523584 A公开了一种高浓度的地佐辛注射剂，该注射剂添加了氯化钠，提高了注射液的稳定性，使药液能够承受热压灭菌过程中121℃的高温，并在贮存过程中，降解物A和B及其他未知降解杂质也得到很好的控制。然而，在研究中本发明人发现，即使在丙二醇(起到助溶、稳定和抗冻的作用)含量较高的情况下，该注射剂在低温10℃以下容易有结晶析出，特别是当地佐辛含量高于15mg/mL时，对光检查可见瓶底有较多的结晶，虽然当温度升高后注射剂可恢复澄明，且相关指标仍符合要求，但是在寒冷的冬天里应用该注射剂时，会给医护人员造成极大不便。因此，需要对该注射剂进行改进，以解决其在低温时出现结晶的问题。

发明内容

为了解决现有地佐辛注射剂于低温下析出结晶的问题，本发明提供了一种地佐辛注射液组合物，该注射液以L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸、丙二醇和氢氧化钠作为辅料，有效提高了高浓度地佐辛溶液的低温稳定性。

本发明提供的地佐辛注射液组合物，每毫升的组成为：地佐辛10～25mg、L-半胱氨酸盐酸盐1～15mg、乳酸5～15mg、丙二醇200～250mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的氢氧化钠的用量。