[发明专利]改进型齐考诺肽

说明书

本发明为一种改进型齐考诺肽。本发明以齐考诺肽的C端与细胞膜穿透肽的N端通过两个甘氨酸进行连接，获得的融合肽克服了齐考诺肽不能通过血脑屏障，不能肌内注射，外科手术风险高、感染风险高等不足。本发明的改进型齐考诺肽适用于静脉、腹腔或鼻腔给药方式，操作方便，临床风险小，通过静脉、腹腔或鼻腔施用，其在体内的药效作用时间长，镇痛效果优良，副作用小，适用于大规模的临床应用。本发明的改进型齐考诺肽制备简单，制备工艺和制备过程中质量可控，适用于大规模产业化生产。

技术领域

本发明属于多肽药物技术领域，特别涉及一种齐考诺肽的融合多肽。

背景技术

齐考诺肽(商品名PrialtTM，Elan Pharmaceuticals)是美国食药局(FDA)2004年批准的首例芋螺毒素类药物。其靶向作用位点是N型电压门控钙离子通道，是蛛网膜下腔(鞘内)复合镇痛的一线药物。齐考诺肽是太平洋食鱼螺——鸡心螺——体内毒液肽中亲水性多肽ω—MVIIA的人工合成物，是首个应用于临床的新型非吗啡类镇痛剂，其分子式为C₁₀₂H₁₇₂N₃₆O₃₂S₇，结构式：

H-Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH₂。

齐考诺肽临床可以治疗带状疱疹后遗神经痛，幻肢痛，艾滋病相关神经病理性疼痛，难治性癌痛，手术后疼痛，不能耐受或拒绝其他治疗方法如全身性镇痛药、辅助治疗、缓解鞘内注射阿片类药物无效的疼痛等。与水杨酸盐，NSAIDs和局部麻醉剂主要通过外周神经/伤害感受器，阿片类药物和全身麻醉药主要作用于大脑水平以消除疼痛和意识不同，齐考诺肽的治疗作用机制是通过其结合N型钙通道受体的能力。N型钙离子通道受体位于脊髓后部表面Rexed′sI和II层内的主要伤害性A-δ和C-慢纤维疼痛纤维(伤害感受器)上，可缓解其他治疗手段包括鞘内注射吗啡无效的疼痛，且长时间使用该药物不会产生耐受性和成瘾性，应用指征为治疗与创伤、肿瘤和神经痛等相关的慢性疼痛，尤其在治疗对阿片类药物不敏感的难治性疼痛或对阿片类不能耐受的病人方面有独到的优势。然而，齐考诺肽不能穿过血脑屏障，目前仅使用鞘内插管给药途径输注，插管与输注泵埋藏于皮下，需要手术完成,临床使用不方便。目前仅用于对已有止痛药物抵抗型、慢性疼痛的长期、永久性治疗。这种给药方式极大限制了该药固有优点的临床应用。

血脑屏障(BBB)是存在于脑组织和血液之间的一个复杂细胞系统，能控制血脑两侧的物质转运，从而保证中枢神经织内环境的稳定血液中的有用物质通过微血管内皮细胞膜上各种各样的受体相互作用，并按机体的需要转运进入大脑，从而发挥作用；而一些有毒有害物质则被该屏障屏蔽于脑组织外，以防对大脑产生损害。血脑屏障(BBB)这种特殊的保护作用，导致了大部分药物难以进入大脑，这个中枢神经类疾病的治疗和给药造成困扰。

细胞穿透肽(cell penetrating peptides，CPP)是一类能够通过生物膜进入细胞的短肽(一般少于35个氨基酸残基)。其发现源于1988年，有学者发现HIV-1的反式激活蛋白Tat能跨膜转导至胞内，接着又有人发现果蝇转录蛋白也具有类似特性。此后，其他许多CPP陆续被发现，CPP在相对分子质量、氨基酸组成、氨基酸排列序列上表现出多样性，所含氨基酸数量和种类不同，极性和带电荷量亦不同，但是它们具有一些共同的特点，比如：在较低的浓度条件下，可以穿过细胞膜进入细胞并且不会对膜造成明显破坏和损伤；本身具有穿透膜能力，并且还能介导各种物质包括小分子、核酸、蛋白多肽以及纳米粒子等入胞；高效、低毒。近年来，研究发现，采用细胞穿透肽与药物分子连接，可以达到穿过血脑屏障效果，这给中枢神经给药带来了新的方向。