[发明专利]一种芦丁的新用途

说明书

本发明公开了芦丁的新用途，芦丁作为PRMT1‑PXR‑P‑gp通路抑制剂用于制备治疗与PRMT1‑PXR‑P‑gp通路调控有关的疾病的药物或食品。芦丁在细胞水平上能通过抑制PRMT1‑PXR‑P‑gp通路，明显的抑制人肝癌细胞系HepG2细胞中P‑gp的表达，从而逆转由于长期化疗所导致的P‑gp表达增加而产生的肿瘤多药耐药的现象，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高肿瘤药物的治疗效果。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及芦丁的新用途，具体涉及卢丁在制备用于治疗与PRMT1-PXR-P-gp通路调控有关的疾病的药物或食品中的用途。

背景技术

肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)是指肿瘤细胞长时间接触某一化疗药物，对这种化疗药物产生耐药的同时对化学结构、细胞靶点和作用机制迥然不同的其他抗肿瘤药物均出现耐药的现象。肿瘤MDR是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、子宫内膜癌、各型白血病等许多临床常见恶性肿瘤化疗失败的主要原因。

MDR的发生机制多样且复杂，其中MDR-1基因的过度活化及其下游蛋白P-gp的异常高表达是肿瘤细胞产生多药耐药的主要原因。化疗药物进入肿瘤细胞后，P-gp结合药物分子，通过水解ATP获得能量，迅速将化疗药物泵出细胞外，降低细胞毒药物在细胞内的积累，从而产生耐药。此外，P-gp的底物特异性差，大量结构、功能、作用靶点、作用机制并不相关的抗肿瘤药物均可被其转运，这种特性使其具备产生交叉耐药或多药耐药的能力和基础。

现有技术中已知有若干可抑制P-gp过表达的化合物，然而，它们却具有种种不足。

例如第一代P-gp抑制剂是以钙通道阻滞剂维拉帕米为代表，这些药物本身即为P-gp底物，它们通过与目标P-gp底物竞争P-gp的底物结合位点而发挥P-gp抑制功能。由于其机制为竞争性抑制，亲和力较低，因此需要较大的应用剂量，而过大的剂量往往带来临床不能耐受的毒副作用。

而第二代抑制剂的P-gp亲和力显著增强、细胞毒性降低，如PSC833的P-gp抑制效果可达环孢菌素A的5～20倍。然而，这些化合物最大的缺陷为：同时抑制肝脏CYP450酶系的活性。因此，第二代抑制剂也未能应用于临床。

从第三代直到目前的第四代P-gp抑制剂，逐渐转向于植物化合物、饮食成分中的天然产物及其衍生物。目前有报道的具有P-gp抑制功能的天然产物类型有很多。天然产物结构多样、毒副作用小，且具有良好的耐受性，这些特点赋予了第四代P-gp抑制剂较好的临床应用前景。然而，其临床MDR逆转效果仍不理想。可能是由于这些抑制剂均直接作用于P-gp蛋白，其作用时间短暂，在体内与抗肿瘤药物不能起到很好的协同作用

总结四代P-gp抑制剂研发失败的教训，虽然肿瘤MDR主要由P-gp引起，但直接作用于P-gp蛋白并没有根本上抑制P-gp的过表达，故未能有效的克服肿瘤MDR。因此，研究者逐渐将关注点转移至肿瘤细胞中P-gp的基因表达调控，从基因水平阻断或下调P-gp蛋白的过表达，有望能克服现有P-gp抑制剂的不足，从而有效的实现肿瘤多药耐药的逆转。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供更有效的PRMT1抑制剂，从而可制备用于减少与PRMT1-PXR-P-gp通路调控有关的、由于P-gp过表达所导致的肿瘤多药耐药有关的疾病的药物或食品、保健品。本发明提供一种芦丁的新用途，芦丁作为PRMT1-PXR-P-gp抑制剂用于制备治疗与PRMT1-PXR-P-gp通路调控有关的疾病的药物或食品。芦丁在细胞水平上能通过抑制PRMT1-PXR-P-gp通路，明显的抑制人肝癌细胞系HepG2细胞中P-gp的表达，从而逆转由于长期化疗所导致的P-gp表达增加而产生的肿瘤多药耐药的现象，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高肿瘤药物的治疗效果。

根据本发明芦丁的新用途的一个具体实施方式，所述疾病是癌症。

根据本发明芦丁的新用途的一个具体实施方式，所述疾病是肝癌。