[发明专利]特异结合人及猴CD38抗原的单克隆抗体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种特异结合人及猴CD38抗原的单克隆抗体或其衍生体，其包含抗体轻链可变区的抗原互补决定区CDR1，CDR2和CDR3分别为SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：5的氨基酸序列；抗体重链可变区的抗原互补决定区CDR1，CDR2和CDR3分别为SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10的氨基酸序列。该抗体或其衍生体可作为药物组合物成分或制备成合适药物制剂，单独给药或与其他治疗手段如化疗药物等合并使用，用于治疗CD38表达阳性的肿瘤如人骨髓瘤，人淋巴细胞瘤等。

技术领域

本发明属于生物技术-单克隆抗体领域。本发明涉及一种特异结合人及猴CD38抗原的单克隆抗体及其编码序列与其制备方法和用途。

背景技术

CD38（也称为T10，一种被OKT10单抗识别的抗原）是一个分子量在45kDa左右的Ⅱ型单次跨膜糖蛋白。编码人类和小鼠CD38基因的cDNA早在1990年代初就已被克隆与报道(Jackson DG and Bell JI. J. Immunol. 1990，144:2811-2815; Harada et al.JImmunol. 1993，151:3111-8)；编码食蟹猴（cynomolgus macaque） CD38基因的cDNA也在2004年被克隆与报道（Ferrero E et al， BMC Immunol. 2004，5:21)。人CD38蛋白全长共有300个氨基酸，其中N-端区21个氨基酸位于细胞内，位于细胞膜上的有22个氨基酸，位于细胞膜外的C-端区有257个氨基酸。食蟹猴CD38蛋白全长共有301个氨基酸，与人CD38蛋白氨基酸序列同源性为92% ，而小鼠CD38蛋白全长则有304个氨基酸，与人CD38蛋白氨基酸序列同源性为70%左右。

最早的一项有关CD38生物学功能的报道则来源于States DJ等于1992年发表的文章 (States DJ, Walseth TF and Lee HC.Trends Biochem. Sci. 1992，17：495)。在该研究报道中，States DJ等首次注意到了CD38分子与来源于海兔 (Aplysia) 的ADP核糖环化酶(Aplysia ADP-ribosyl cyclase)具有序列和结构上的同源性，并推测CD38应具有ADP核糖环化酶活性，可催化NAD+生成cADPR，而cADPR在细胞内作为第二信使，参与钙离子（Ca2+）的动员转运；CD38 故又称为ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1（ADPR1）。之后的其他研究也证实了这种推测并发现CD38蛋白分子还具有脱氧氢酶活性，可以进一步催化cADPR生成ADPR （Howard M et al. Science. 1993; 262:105； SummerhillRJ,Jackson DG, Galione A. FEBS Lett. 1993，335:231-3; Prasad GS et al, NatureStructural Biology 1996，3:957–964)。因此CD38具有双功能酶的活性，且其发挥这双功能酶活性位点均位于胞膜外结构区域。有关CD38分子结构及其酶活性与功能的研究可参见综述文章（Mehta K, Shahid U and Malavasi F: Human CD38, a cell-surface proteinwith multiple function. FASEB J. 1996，10; 1408-1417；George Shubinsky, MichaelSchlesinger：The CD38 lymphocyte differentiation marker: new insight into itsectoenzymatic activity and its role as a signal transducer. Immunity 1997, 7:315–324）。