[发明专利]一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法。所述方法步骤为：S1：将氢键受体氯化胆碱或甜菜碱与氢键供体低聚甘油按照一定比例混合，混合物置于90‑100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2‑3小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂；S2：向该低共熔溶剂中加入难溶性黄酮类化合物，50‑60℃搅拌均匀后，用一定量纤维素进行吸附，经捏合，即得载药高分子微球。本发明所制备的低共熔溶剂能够使黄酮类化合物易于以无定形的形态高度分散在低共熔溶剂中，有效提升难溶性黄酮类药物的溶解性和药效。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法。

背景技术

低共熔溶剂的研究一直受到人们广泛关注，自Abbott等人2003年首次成功制备低共熔溶剂，各种与低共熔溶剂相关的研究报道接踵而至。低共熔溶剂是指由氢键受体(如氯化胆碱、甜菜碱等)和氢键供体(如尿素、苯酚、甘油等)按一定化学计量比组合而成的两组分或三组分低共熔混合物，它不但具有与离子液体相似的化学性质，而且这种溶剂无毒性、可生物降解，合成过程原子利用率达100％，是一种新型的绿色溶剂。

黄酮类化合物是一类具有2-苯基色原酮结构的植物次级代谢产物，在植物界广泛存在。其在植物体内通常与糖类结合形成苷，少部分以游离态的苷元形式存在。黄酮类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗心脑血管疾病、保肝和治疗骨质疏松等药理活性。然而黄酮类化合物大多具有低溶解性和高渗透性的特点，其生物利用度受其溶解性的限制，即使较小的溶出速率的增加都会使生物利用度大幅度提高，因而，黄酮类化合物的研究一直是国内外生物类和医药类研究的热门课题。

本实验室发现氯化胆碱、甜菜碱和低聚甘油制备的低共熔溶剂，对黄酮类化合物有很好的溶解性。高聚物纤维素在低共熔溶剂中能够溶胀，分子结构变得松散，可以吸附难溶性药物，使药物更加稳定。因纤维素在胃里很难分解，从而达到药物的缓释作用。因而，用低共熔溶剂溶解难溶的黄酮类化合物，然后用纤维素进行吸收，制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球，对于提高难溶性黄酮类化合物的溶解性和新的药物制剂的开发具有极大的现实可行性。

发明内容

本发明的目的就是利用氯化胆碱、甜菜碱与低聚甘油制备新型的低共熔溶剂，利用该种低共熔溶剂溶解难溶性黄酮类化合物，然后用纤维素等高聚物进行吸附，制备负载黄酮类药物的高分子微球，能够有效的提高黄酮类药物的溶解性和稳定性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种利用低共熔溶剂制备负载难溶黄酮类药物的高分子微球的方法如下：氯化胆碱或甜菜碱与低聚甘油按照一定比例混合，混合物置于90-100℃的恒温水浴锅中边加热边搅拌2小时，直至反应体系变为无色透明液体，冷却至室温即得低共熔溶剂，向该低共熔溶剂中加入难溶性黄酮类化合物，50-60℃搅拌均匀后，用一定量纤维素进行吸附，捏合，即得载药高分子微球。

本发明所制备的低共熔溶剂，氢键受体为氯化胆碱、甜菜碱；氢键供体为低聚甘油。氯化胆碱或甜菜碱与低聚甘油共混，通过氢键作用结合形成分子复合体，增大体系的黏度，降低体系的熔点。

作为优选，所述氢键的供体与受体摩尔比范围为1-5。

作为优选，黄酮类化合物为芦丁、水飞蓟素、地奥司明等难溶性化合物。

所述纤维素的添加量为氢键供体与氢键受体总量的2-3倍，纤维素具体选自棉纤维、竹纤维或棕榈纤维。

所述低聚甘油聚合度范围为2-20。

本发明所制备的低共熔溶剂能够使黄酮类化合物易于以无定形的形态高度分散在低共熔溶剂中，有效提升难溶性黄酮类药物的溶解性和药效。

本发明采用的纤维素，在低共熔溶剂中溶胀，分子结构变得松散，进而吸附难溶性黄酮类药物，使药物更加稳定。且纤维素在胃里很难被分解，吸附药物后可达到药物的缓释作用。