[发明专利]一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法

说明书

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法。本发明以锆酸四丁酯和氯化铁为原料在碱性条件下形成沉淀，然后经过热处理制备出锆铁复合氧化物纳米材料；通过水热反应将锆铁复合氧化物纳米材料负载到氧化石墨烯形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚在芳环上进行硝基化反应制备药物中间体，杜绝了浓硫酸/浓硝酸硝化反应体系收率低、易碳化的缺陷；反应绿色无污染、硝化反应收率较高。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法。

背景技术

芦卡帕利(Rucaparib Camsylate)是一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，该药物用于治疗RCA突变的晚期卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌和上皮性卵巢癌。2016年12月19日在美国FDA获得批准上市，商品名为Rubraca；2018年05月04日在欧盟获得EMA批准上市，商品名为Rubraca，目前未在中国上市。

5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯是制备芦卡帕利的关键中间体，该中间体由5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯经过硝化反应制备所得，反应方程式如Scheme 1所示：

癌症研究技术有限公司在US2006/0063926A1中以四甲基硝酸铵和三氟乙酸酐作为硝化剂，反应结束后采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤析出固体得粗品，然后采用乙腈/水的混合液作为溶剂进行反溶剂结晶得5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，收率仅为57％，且后处理较为繁琐。

传统硝化反应采用浓硫酸、醋酸等酸性条件下，采用浓硝酸作为硝化试剂，该类工艺反应不宜控制、且环境污染较大；固体硝化试剂通常采用高价金属的硝酸盐，如硝酸铈铵、硝酸铋、硝酸银，此类固体硝化剂虽然能够避免质子酸的使用，但是需引入化学计量的金属离子，而且无法回收利用，所以此类硝化剂的原子经济性差。

所以开发一种高收率、操作简便的硝化工艺来制备5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，能够为制备治疗卵巢癌药物芦卡帕利提高充足原料进行生产放大。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中有机酚硝基化反应的不足，提供一种有机酚硝基化方法；本发明以锆酸四丁酯和氯化铁为原料在碱性条件下形成沉淀，然后经过热处理制备出锆铁复合氧化物纳米材料；通过水热反应将锆铁复合氧化物纳米材料负载到氧化石墨烯形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本发明制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚在芳环上进行硝基化反应制备药物中间体，杜绝了浓硫酸/浓硝酸硝化反应体系收率低、易碳化的缺陷；反应绿色无污染、硝化反应收率较高。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，包括如下步骤：

1)将锆酸四丁酯溶于乙醇溶液中，然后滴加氯化铁的乙醇溶液，滴加结束后搅拌20-30min；采用氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应12h以上，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在70-120℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体；按摩尔比计算，锆酸四丁酯：氯化铁＝1:5-8；

2)将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在500-900℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料；

3)将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1-2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2-3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140-160℃下反应8-12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40-80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料。