[发明专利]一种原位可注射双交联水凝胶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种原位可注射双交联水凝胶及其制备方法。该水凝胶为原位可注射双交联水凝胶，由巯基改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物和双键改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物通过热敏疏水相互作用和迈克尔加成反应制得，反应物巯基改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物上巯基与双键改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物上碳碳双键的摩尔比为1∶1～5∶1。本发明方法克服了与开发可注射载体相关的许多障碍，且在整个体系中不使用单体交联剂，催化剂，氧化剂，引发剂和有机溶剂，并且通过在生理条件下巯基与聚合物网络中的碳碳双键的交联进一步改善机械强度。反应所得的双交联水凝胶具有较好的机械性能，且通过控制巯基与碳碳双键之间的交联度来调节机械强度和降解速率，并且随着反应条件的不同机械性能也会有较大的变化，因此更加扩大了双交联水凝胶的应用领域，此外，本材料具有良好的可注射性和生物降解性，在可注射药物缓释载体等领域具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种原位可注射双交联水凝胶及其制备方法。

背景技术

水凝胶是一种结构中包含大量的水或以水为分散介质的具有三维结构的高分子网络。特别是可注射水凝胶，其易于应用到微创手术特异性位点的引入和对患者便利性，因此在可注射载体领域引起了广泛关注，尤其是通过疏水相互作用制备的可注射温敏性水凝胶在生物医学应用领域得到了广泛的研究。然而，使用这些凝胶来设计体内网络系统的主要局限之一是它们的机械性能较弱，大大限制了可注射温敏性水凝胶的应用，因此提高可注射温敏性水凝胶的力学性能成为了水凝胶领域的研究热点。科学家们正致力于利用自组装双交联系统(如物理和化学交联系统)制备具有所需机械性能的可注射温敏性水凝胶。

国内外研究者制备了一种基于温敏和可光聚合水凝胶的双交联体系，即首先利用温敏性相互作用，然后在紫外光照射下进一步交联合成双交联水凝胶。虽然这些双交联体系可以为水凝胶提供所需的机械性能，但体系中使用的单体交联剂，催化剂，氧化剂，引发剂，紫外光和有机溶剂，限制了其在临床应用中的可能。因此，开发一种具有良好机械性能和生物相容性的水凝胶成为水凝胶领域的研究热点。本发明基于上述不足，提供一种具有物理化学交联的原位可注射双交联水凝胶及其制备方法，通过温敏相互作用和迈克尔加成反应制得，不仅具有优异机械性能，并且本体系中不使用单体交联剂，催化剂，氧化剂，pH调节剂，引发剂，紫外光和有机溶剂，因此更加扩大了双交联水凝胶的应用领域，此外，本材料具有良好的可注射性和可生物降解性，在可注射药物缓释载体等领域具有潜在的应用价值。

发明内容

本发明的目的是解决水凝胶载体在体内机械性能较弱的问题，提供一种具有物理化学交联的原位可注射双交联水凝胶及其制备方法。

本发明的技术方案：

一种原位可注射双交联水凝胶，该水凝胶为原位可注射双交联水凝胶，所述原位可注射双交联水凝胶由巯基改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物和双键改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物通过温敏相互作用和迈克尔加成反应制得，反应物巯基改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物上巯基与双键改性的己酰化乙二醇壳聚糖衍生物上碳碳双键的摩尔比为1∶1～5∶1。

一种上述原位可注射双交联水凝胶的制备方法，该方法的具体步骤为：

第一步，称取己酰化乙二醇壳聚糖分散到50毫升去离子水中，浓度为0.1wt％～1wt％，置于磁力搅拌器上室温搅拌充分溶解。将3-巯基丙酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到2-吗啉乙磺酸缓冲液中并用盐酸将pH调节至5.2-6.2，其中1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺质量之比为1∶1-1∶5，3-巯基丙酸与2-吗啉乙磺酸缓冲液体积之比为1∶100-1∶500，该过程主要是激活3-巯基丙酸的羧酸用于与己酰化乙二醇壳聚糖进一步的反应。2-4小时后，将活化的3-巯基丙酸溶液加入到己酰化乙二醇壳聚糖溶液中。然后在室温下搅拌进行反应，时间为20-30小时。然后将得到的反应液倒入渗析袋中用水渗析两天，最后将透析后的溶液进行冷冻干燥，得到巯基改性的己酰化乙二醇壳聚糖。