[发明专利]一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物，尤其涉及一种具有优良的储存稳定性的马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法。本发明片剂组合物由马来酸依那普利、有机酸及辅料组成；所述有机酸为苹果酸与枸橼酸的混合物，二者的质量比为1:2‑6。本发明片剂组合物在保证药效不变的情况下，显著的降低了毒性，提高了制剂稳定性，加速稳定性试验6个月，未降解的马来酸依那普利含量保持在99％以上。

技术领域

本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物，尤其涉及一种具有优良的储存稳定性的马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法。

背景技术

马来酸依那普利，化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。

化学结构式为：

马来酸依那普利是继卡托普利后第二个上市的血管紧张素转换酶抑制剂药物，其作为一种前体药物经口服给药后在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，由此引起全身血管的舒张，最终达到降低血压的作用，并可有效地治疗充血性心力衰竭，对Ⅱ肾型高血压、Ⅰ肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用；由于其不含有巯基，病人服用后不会引起咳嗽和脸部潮红等不良反应；药理作用比卡托普利强十倍，血压下降呈平衡、持续状态，可以在二十四小时内有效控制血压，是一种安全有效，服用方便的降压药，受到广大高血压患者的欢迎。

马来酸依那普利本身的化学稳定性较好，但由于和部分辅料如硬脂酸镁、微晶纤维素等的相容性不好，其片剂的化学稳定性存在一定的问题，才储存过程中常常降解为依那普利和依那普利双酮。

有研究数据表明，上市产品中，生产后1～2年有关物质不合格的产品比例能够达到70％，生产后2～3年有关物质不合格的产品比例高达近90％，造成货架期内降解超标，所以马来酸依那普利片降解仍然是个普遍存在的问题，该问题制约着现有马来酸依那普利片剂产品品质，无法保证临床上的安全使用和长期存放。

为解决马来酸依那普利片剂的存储稳定性，现有技术CN102357084A公开了一种马来酸依那普利片剂，以马来酸依那普利为活性成分，以苹果酸、酒石酸中的一种或几种为有机酸，加入相应份数的辅料，所得片剂组合物60℃加热10天后，有效成分含量保持在99％以上。然而，发明人发现，该片剂组合物在加速稳定性实验条件下放置3个月，杂质即有明显增加，至6个月，有限成分含量不足95％。

发明内容

为解决现有技术存在的稳定性问题，本发明提供了一种稳定的片剂组合物，以一定比例的苹果酸与枸橼酸的混合物为有机酸，加入辅料，采用湿法制粒压片，得到了一种稳定性较好的马来酸依那普利片剂组合物。

具体地，本发明的技术方案为：

一方面，本发明提供了一种马来酸依那普利的片剂组合物，由马来酸依那普利、有机酸及辅料组成；所述有机酸为苹果酸与枸橼酸的混合物，二者的质量比为1:2-6。

进一步地，所述马来酸依那普利与有机酸的质量比为1:0.2-0.5。

进一步地，所述辅料与马来酸依那普利的质量比为7-10:1。

进一步地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

进一步地，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、糖分中的一种或几种的混合物。

进一步地，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉中的一种或几种。

进一步地，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种。