[发明专利]2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用

说明书

本发明涉及作为JAK抑制剂的一类新化合物、组合物及其应用。具体地，本发明提供了一类具有强力JAK抑制活性的化合物(如式(1)所示)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药、代谢产物、同位素衍生物和溶剂合物，及其包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或药物组合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗自身免疫疾病或癌症。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有JAK激酶抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。

背景技术

JAK激酶(Janus kinase)和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT通路。研究发现JAK-STAT通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活,参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程。JAK激酶是JAK-STAT信号通路中的关键激酶,该酶被发现二十多年后，第一种JAK激酶抑制剂(tofacitinib)于2012年才被批准用于类风湿性关节炎的治疗[Norman P.，Selective JAKinhibitors in development for rheumatoid arthritis，Expert Opin InvestigDrugs,2014,23:1067-1077]。

在哺乳动物体内,JAK激酶家族中的三成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2由超过1100个氨基酸组成,相对分子质量可达120000-140000,同源性达40％-70％,这些JAK激酶家族成员从C端到N端依次可分为7个同源结构域(JH):JH1为激酶区,在JAK家族中高度保守；JH2为激酶样区或“假”激酶区,该假激酶结构域是JAK蛋白区别于其他酪氨酸蛋白的独特属性,该激酶区虽不具有催化活性,但对JH1的活性起调节作用,该结构域内的突变常可导致JAK激酶活性的增强或者减弱,并进而导致某些疾病的发生；JH3-JH4为SH2结构域(Src homology2domain),该结构域含有约100个氨基酸残基,其可以特异性地识别和结合配基上磷酸化的酪氨酸残基；JH5-JH7为FERM结构域,该结构域保守,主要调节JAK与受体的结合。JAK3作为JAK激酶家族成员之一,在结构上,同样含有上述的激酶区,其不同结构域内特定氨基酸的突变也会造成其激酶活性的改变。

JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径。STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白,是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7个成员。JAKs与STATs之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中起着重要作用[O'Sullivan LAet al.，Cytokine receptor signaling through the JAK-Stat-Socs pathway indisease，Mol Immunol,2007,44:2497-2506]。当细胞表面的细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合后引起受体分子的二聚化,使得与受体偶联的JAK激酶相互靠近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK-STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路,JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导,如白介素(IL)类、干扰素(IFN)类、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮细胞生长因子(EGF)等,而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶,从而表现差异化的生物学功能[Pesu M.et al.,Therapeutic targeting of Janus kinases,Immunol Rev,2008,223:132-142]。