[发明专利]以MSLN为靶点的嵌合抗原受体

说明书

本发明涉及生物医学领域，具体而言，涉及一种以MSLN为靶点的嵌合抗原受体。所述的嵌合抗原受体由N端到C端顺次包括抗原结合区、跨膜共刺激结构域、T细胞信号传导区功能结构域以及共表达的Runx3激动因子。共表达的Runx3激动因子能显著增强CAR‑T的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，具体而言，涉及一种以MSLN为靶点的嵌合抗原受体。

背景技术

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(CAR)的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更广阔的应用空间。

间皮素(mesothelin，MSLN)是一种分子量约为40kD的细胞表面糖蛋白，已被证明是恶性胸膜间皮瘤，卵巢癌，胰腺癌和肺癌等实体瘤的一种肿瘤相关抗原(TAA)。到目前为止，现有技术中在检测治疗MSLN靶点的CAR-T技术方面仍然很少，CAR在提升与MSLN靶点结合的灵敏度、特异性，以及更好地激活T细胞方面还有很大的技术空间。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明涉及一种以MSLN为靶点的嵌合抗原受体，其由N端到C端顺次包括抗原结合区、跨膜结构区、共刺激信号传导区、T细胞信号传导区功能结构域以及共表达的Runx3激动因子；

所述抗原结合区具有的重链互补决定区CDR-VH1、CDR-VH2、CDR-VH3的序列依次如SEQ ID NO:1～3所示，轻链互补决定区CDR-VL1、CDR-VL2、CDR-VL3的序列依次如SEQ IDNO:4～6所示；

所述Runx3激动因子的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、与传统肿瘤治疗方法相比，该方法副作用小。

2、共表达的Runx3激动因子能显著增强CAR-T的治疗效果。Runx3，可驱动T细胞离开淋巴组织，聚集在肿瘤组织中。在小鼠中提高该基因表达，可显著增强CAR-T在实体瘤中聚集。

3.抗原结合区具有很高的活性，且能够避免CA125配体对MSLN靶点结合的影响。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。