[发明专利]一种高纯度的3,2`,6`-三-N-乙酰基庆大C1a碱（P1）纯化方法

说明书

本发明涉及一种高纯度的3,2’,6’‑三‑N‑乙酰基庆大C1a碱硫酸盐的制备方法，所述方法步骤为：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量30‑80％；b.加入上步浓缩液3‑7倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值4.0‑6.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。

技术领域

本发明属于半合成化学制药领域，涉及高纯度的3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大C1a碱纯化方法。

背景技术

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。目前，硫酸依替米星制备方法主要包括以下文献：

工业化生产硫酸依替米星使用的工艺为中国专利申请号：93112412.3 报道的工艺。第一步合成反应是以庆大霉素C1a碱粉为原料，采用甲醇溶解，加入过渡金属盐对目标基团进行保护性络合后，在三乙胺调节下，加乙酸酐进行乙酰化反应，使三个游离胺基全部实现乙酰化，最终合成得到中间体3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(简称P1)。3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的化学结构式：

目前，现有技术纯化得到的P1的方法，其纯度仅有95％，且分离过程周期长，耗能大。因此需要开发更高效的工艺，以提高产品质量，提倡绿色化学。

发明内容

本发明经过研究发现，3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱 (P1)硫酸盐纯化起来较P1纯化简单而且纯度大幅提高，可以直接用于下一步反应，为此，本发明提供一种3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)硫酸盐纯化方法─采用结晶工艺，使3，2’， 6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)硫酸盐能够更纯，周期更短。本发明所述P1合成液是P1合成后得到的反应液，其中含有P1，多种杂质和溶剂。

本发明的目的可以通过以下技术方案得到：

a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量30-80％；；

b.加入上步浓缩液3-7倍体积量的有机溶剂，充分混匀；

c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值4.0-6.5；

d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。

ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥99％；

其中，a浓缩成干物质重量百分含量优选40-60％。

其中，b所述的溶剂选自：甲醇、乙醇。加入上步浓缩液的体积量的有机溶剂优选4-6：1。

其中，c所述的硫酸水溶液浓度为2-12mol/L，优选4-8mol/L。

所述pH值优选5.0-5.5。

最优选的，本发明的方法，步骤如下：

a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量50％；

b.加入上步浓缩液6倍体积量的有机溶剂，充分混匀；

c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值5-5.5；

d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。

本发明的技术方案是经过筛选获得的，各步骤的条件，筛选结果如下：

步骤1在其他条件不变的情况下，对反应液浓缩浓度的筛选，：