[发明专利]一种哌啶及其衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述哌啶为1-R¹-3,3-二氟-4-羟基或羰基-5-甲基哌啶；其中1-R¹-3,3-二氟-4-羟基-5-甲基哌啶为如下结构式(I)的化合物，1-R¹-3,3-二氟-4-羰基-5-甲基哌啶的衍生物为式(II)的化合物：

其中R¹是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R²CO或R³OCO；

R²是C₁-C₉烷基、芳基或苄基；

R³是C₁-C₉烷基、芳基或苄基；

所述R¹、R²、R³中的各基团任选不被取代或被一个或多个任选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；

上述哌啶及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：

其中R¹的定义如上所述，R⁴是氢或者烷基，R⁵是苯基，取代芳基或者烷基；

所述的式(III)的化合物还原成式(IV)的化合物所采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷溶液、儿茶酚硼烷、9-BBN、二异丁基氢化铝、DIBAL-H、三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾中的任意一种或两种以上的混合；

所述的选择性保护伯醇中使用的羟基保护试剂为磺酰氯；

所述的式(V)的化合物还原成式(I)的化合物所采用的还原剂为氢气和Pd/C、氢气和Pt/C、硼氢化钠、硼氢化钾的任意一种或两种以上的混合；

所述的氧化为采用Dess-Martin试剂作为氧化试剂。

2.如权利要求1所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，当R¹是叔丁氧羰基，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)式(VI)所示化合物，在还原条件下，在-20℃至100℃在溶剂中反应生成式(VII)所示化合物；

(2)式(VII)所示化合物与对甲苯磺酰氯以一定比例，在常规有机碱或无机碱水溶液下，在0℃至100℃下在溶剂中反应生成式(VIII)所示化合物；

(3)式(VIII)所示化合物在还原剂存在下在溶剂中以0℃至50℃为反应温度还原成为烷基；生成式(IX)所示化合物

3.如权利要求2所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应在溶剂中进行，其中所述的溶剂为四氢呋喃、水、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚或卤代烃类中的任意一种或两种以上的混合。

4.如权利要求2所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述还原条件是通过添加还原剂来实现的，其中所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷溶液、儿茶酚硼烷、9-BBN、二异丁基氢化铝、DIBAL-H、三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾中的任意一种或两种以上的混合。

5.如权利要求2所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应在溶剂中进行，步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯，对二甲苯或间二甲苯中的任意一种或两种以上的混合。

6.如权利要求2所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱或无机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，碳酸氢钠、氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯中的任意一种或两种以上的混合。

7.如权利要求2所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的对甲苯磺酰氯与式(VII)所示化合物之间的摩尔比为1.0～3.0:3.0～1.0。