[发明专利]一类N-苄基苯胺衍生物的药用新用途

说明书

本发明公开了一种N‑苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗卒中和/或卒中后焦虑症和/或卒中后抑郁症的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐在脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用。

背景技术

每年，全球有1600万人发生首次卒中，其中500-700万人死亡，另有约500万人留有残疾，卒中后神经精神疾病发生非常普遍，且经常被忽略。卒中后神经精神疾病主要包括：抑郁、焦虑、情绪不稳、冷漠、疲劳、人格改变、狂躁等。卒中后抑郁表现为抑郁情绪及快感缺失，且伴有疲劳、食欲下降、失眠、精神运动迟钝、无意义的内疚感、注意力不集中等。卒中后抑郁综合发病率为31%，对卒中病人的功能恢复和生活质量具有严重的影响。卒中后抑郁的可能机制包括：①单胺假说：由于含胺轴突从脑干上升至左侧脑皮质的缺血损伤，导致额叶、颞叶及基底核边缘区域5-羟色胺及去甲肾上腺素合成减少；②谷氨酸介导的兴奋性毒性假说：谷氨酸加谷氨酰胺/肌酸比例在卒中后迅速上升；③HPA轴调节异常；④脑缺血后神经可塑性损伤等。卒中后焦虑表现为广泛性焦虑，是指对难以控制的各种事物产生几乎永久性的焦虑或担心，达到对健康和日常功能产生负面影响的程度，并至少伴有以下三种症状：坐立不安、疲劳、注意力不集中、激动、肌肉紧张、失眠。卒中后焦虑发病率约为25%，25-50%卒中后急性焦虑患者会发展为长期焦虑，与抑郁共病会增加这种可能性。卒中后焦虑的可能机制包括：①5⁃羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质紊乱学说；②细胞因子的平衡失调；③HPA轴功能失调等。

本发明涉及的N-苄基苯胺衍生物结构如下（化合物代号：ZL006-05）：

分子式：C₂₄H₂₇C_l2NO₄，分子量：463.13。

通过干扰NMDA受体/PSD-95/nNOS三元复合物中PSD-95与nNOS的偶联，阻断NMDA受体下游信号通路，对动物急性脑缺血损伤、神经病理性疼痛、炎性疼痛均具有明显的改善作用（专利国际申请号PCT/CN2012/083455，国际公布号WO 2013/064031 A1）。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，可介导30-40%神经元的传导功能。作为GABA_A受体调节剂的苯二氮卓类抗焦虑药已在临床上使用数十年。近年来学者研究发现，GABA信号转导和受体表达的调节异常在抑郁症中也发挥重要作用（Molecular Psychiatry, 2011, 16, 383-406）。

发明内容

本发明的目的在于提供一种ZL006-05或其药学上可接受的盐作为活性成分，在脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用。

本发明人意外地发现，ZL006-05除了可作为nNOS/PSD-95解偶联剂，试验研究表明其亦具有GABA_A受体激动活性。在卒中模型、抑郁模型、焦虑模型上具有显著脑缺血损伤保护、抗抑郁、抗焦虑作用。

经过进一步实验，本发明人出乎意料地发现：ZL006-05在卒中后抑郁模型、卒中后焦虑模型中具有显著的抗抑郁、抗焦虑作用。

在第一方面中，本发明提供了ZL006-05在卒中模型中的应用，具有显著脑缺血损伤保护作用。

在另一个实施方案中，所述药物ZL006-05在抑郁模型中的应用，抗抑郁药效良好。

在一个实施方案中，所述所述药物ZL006-05在卒中后抑郁模型中的应用，抗抑郁药效良好。

在另一个实施方案中，所述药物ZL006-05在焦虑模型中的应用，抗焦虑药效良好。