[发明专利]一种提高1-N-乙基庆大霉素Cla收率的合成方法

权利要求书

1.一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1、向反应瓶中加入3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a、二氯甲烷、脂肪胺，在室温下加入三光气的DCM溶液，反应4-6h后，体系呈澄清状，反应结束后用冰水淬灭反应，取有机相浓缩得到固体1；

步骤2、将步骤1得到的固体1溶于二氯甲烷，加入带回流装置的三口反应瓶中，搅拌，加入浓硫酸和硅基化试剂，加热回流反应3-5h，浓缩至干得化合物2；

步骤3、将步骤2得到的化合物2溶于二氯甲烷，加入乙醛，搅拌反应0.5-2h后，加入缓冲液和硼氢化钾，继续搅拌1.5h后，浓缩至干得化合物3；

步骤4、向步骤3得到的化合物3中加入氢氧化钠溶液，加热回流，得到产物依替米星游离碱的水解液，将得到的水解液进行中和处理，采用柱层析得到解析液，将解析液浓缩至干得依替米星成品。

2.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，所述脂肪胺为二乙胺、三乙胺、异丙胺、仲丁胺、正丁胺、环丙胺或己胺中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，所述硅基化试剂是六甲基二硅氮烷、四甲基二硅氮烷、六甲基环三硅氮烷、环二硅氮烷、甲硅基-环-二硅氮烷、三甲基氯硅烷或溴硅烷中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，在所述步骤1中，3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a与有机胺和三光气的DCM溶液的摩尔比为2：4：1，按照3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a用量计算，1mmol3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a对应二氯甲烷的用量是4-5ml。

5.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，在所述步骤2中，按照所述步骤1中3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a用量计算，1mmol3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a对应硅基化试剂用量是4-6mmol，对应二氯甲烷的用量是1-3ml，对应浓硫酸的用量是0.01ml-0.03ml。

6.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，在所述步骤3中，所述缓冲液是pH=9-10的硼酸缓冲液，按照所述步骤1中3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a用量计算，1mmol3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a，对应硼氢化钾的用量是0.1-0.2g，对应乙醛的用量是0.1-0.3ml。

7.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，在所述步骤4中，氢氧化钠溶液质量分数为10%；按所述步骤1中3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a的量计算，1mmol3,2’6’-N-三乙酰基庆大霉素C_1a对应氢氧化钠溶液的用量是1-3ml。

8.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，所述步骤4中的柱层析采用HD-II弱酸性树脂分离柱，纯化水冲柱8-10h，再用0.2mol/L氨水溶液解析，至出口无旋光时换30%乙醇溶液解析，收集出口纯度≥90%的解析液。

9.根据权利要求1所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素Cla收率的合成方法，其特征在于，所述步骤1中所述三光气的DCM溶液分批加入。

10.根据权利要求1~9任意一项所述的一种提高1-N-乙基庆大霉素C_la收率的合成方法，其特征在于，所述步骤1中得到的固体1采用柱层析纯化后，再进行所述步骤2、步骤3、步骤4的操作。