[发明专利]NF-κB信号通路抑制剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用

说明书

NF‑κB信号通路抑制剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用，它涉及一种分子调控剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用。本发明以NF‑κB信号通路抑制剂作为制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发药物中的活性成分。本发明根据急性淋巴细胞性白血病治疗后耐药复发的分子机制，建立了全新体系的治疗药物，可实现靶向给药，对降低儿童急性淋巴细胞性白血病化疗后患儿的复发率具有重大意义。

技术领域

本发明涉及一种分子调控剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用。

背景技术

白血病是造血系统的恶性增生性疾病，急性白血病占儿童白血病的90％以上，其中又以急性淋巴细胞白血病(ALL)为多见，约占65％。化疗是目前治疗ALL的主要治疗措施，欧美发达国家ALL采用化疗手段治疗5年生存率已经达到78％～85％。但仍有15％～20％的患儿会复发，复发后的治愈率不足40％。

发明内容

本发明针对儿童ALL化疗后患儿复发率高、复发患儿治愈率低的问题，提供了一种NF-KB信号通路抑制剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用。

本发明以NF-κB信号通路抑制剂作为制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发药物中的活性成分。

ALL细胞移植后浸润并破坏正常的骨髓微环境结构，目前临床上治疗ALL的化疗药物多为抗代谢类药物，包括阿糖胞苷(Ara-C)和嘌呤(如6-MP和6-TG)，其作用机制主要是抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，进而导致肿瘤细胞的死亡。这些抗代谢类化疗药抑制DNA的合成，诱使细胞发生DNA损伤反应(DDR)并分泌细胞因子。化疗后ALL细胞分泌的细胞因子(CCL3、CCL4和GDF15)招募正常的骨髓细胞来重建动态演化微环境(NSM-niche)，借此保护残留的ALL细胞，从而导致儿童ALL化疗后仍有15％～20％的患儿复发，并产生耐药性。

本发明经过实验验证化疗处理导致NF-κB信号通路被激活，NF-κB信号通路的抑制可逆转残留ALL细胞分泌细胞因子的上调。通过阻断NF-κB信号通路联合化疗，有效地提高急淋细胞对化疗的敏感性，大幅减少残留ALL细胞的数量。本发明采用不同于现有抗代谢类药物的NF-κB信号通路抑制剂作为制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发药物中的活性成分，根据急性淋巴细胞性白血病治疗后耐药复发的分子机制，建立了全新体系的治疗药物，可实现靶向给药，对降低儿童急性淋巴细胞性白血病化疗后患儿的复发率具有重大意义。

具体实施方式

本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。

具体实施方式一：本实施方式以NF-κB信号通路抑制剂作为制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发药物中的活性成分；特别是制备抑制儿童急性淋巴细胞性白血病化疗后复发药物中的活性成分。

具体实施方式二：本实施方式以NF-κB信号通路抑制剂作为制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发药物中的活性成分；所述NF-κB信号通路抑制剂为抑制剂PDTC、DHMEQracemate、(-)-DHMEQ、抑制剂SC-514或抑制剂CHS-828。

本实施方式中NF-κB信号通路抑制剂PDTC、DHMEQ racemate、(-)-DHMEQ、抑制剂SC-514和抑制剂CHS-828均购自MCE公司。

实施例1

1、急淋细胞化疗后上调表达细胞因子

采用化疗药物Ara-C处理两种急性淋巴细胞性白血病细胞系(Nalm-6和Reh)，利用RT-PCR等技术检测细胞因子(CCL3，CCL4和GDF-15)的表达水平，发现细胞中CCL3，CCL4和GDF-15的mRNA水平明显上升。