[发明专利]含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用

说明书

本发明公开具有通式(I)结构的含哒嗪酮的4‑苯氧基吡啶类化合物及其应用。体外细胞活性实验证明，本发明所涉及的含哒嗪酮的4‑苯氧基吡啶类化合物对人肺腺癌A549、人胃癌细胞BGC‑823，人胃癌细胞MKN‑45、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT‑29具有良好的抑制作用。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制VEGFR2激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于VEGFR2激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及新的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。

背景技术

癌症，亦称恶性肿瘤，由于其不受正常机体生理调控，可以快速、无限制生长，致使机体组织和器官的结构与功能发生损坏，严重地威胁着人类的生命安全，据报道癌症死亡率已经超越心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。2017年世界卫生组织(WHO)最新发布的《癌症早期诊断指南》显示，全球每年因癌症而丧生的人数就有880万，占全球每年人口死亡总数的六分之一左右，死者大多数在中低收入国家。同时，每年全球新发癌病例也达到了1400多万人，预计到本世纪三十年代这一数字将猛增到2100多万。其中将近60％发生在不发达地区及发展中国家。因此，寻找切实安全有效的癌症治疗手段和方法已经成为我国乃至全世界科学家努力的方向。随着肿瘤基因学等肿瘤相关科学的飞速发展，恶性肿瘤的发生机制被逐步阐明。抗肿瘤药物研发的重点，正在从传统的细胞毒类抗肿瘤药物转变为以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的新型靶向抗肿瘤药物研究。经过大量研究发现，以受体酪氨酸激酶及酪氨酸激酶传递信号的转导通路在肿瘤发生与生长的过程中起到重要作用。

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和OnyxPHarmaceuticals公司开发的一种新型的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2005年12月20日，美国FDA批准索拉非尼用于晚期肾癌的治疗，十多年来这是第一种被用于医治晚期肾癌的新药，在治疗晚期肾癌的领域翻开了新的一页。2006年9月12日，中国SFDA批准索拉非尼在国内销售，2007年11月16日，美FDA批准可以把它用来治疗不能切除的肝细胞癌，2008年5月中国SFDA继美国批准后也批准其可用于肝细胞癌。此外，由于索拉非尼拥有广泛的抗肿瘤作用，也可以将它用在其他癌症，如乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤等癌症。研究表明索拉菲尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面是通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤细胞的生长。另一方面是通过抑制Raf激酶的活性，从而阻碍Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中信号的传递而作用于肿瘤细胞。此外，在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的对肺癌、胃癌和结肠癌具有良好抑制作用的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物。

本发明采用的技术方案是：本发明提供的一种含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下通式(Ⅰ)的结构：

其中：

R₁为1-4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；

R₂选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₃环烷基或烷氧基；

Ar为苯基、萘基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R₃所取代；