[发明专利]具有组胺受体双重拮抗活性的化合物及用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有组胺H₁、H₄受体双重拮抗活性的化合物(I)，药效学试验证明，本发明的化合物具有拮抗组胺H₁受体和H₄受体的双重作用，本发明化合物不仅具有明显的抗过敏活性，还能抑制炎症因子释放，达到抗炎作用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有组胺H₁、H₄受体双重拮抗活性的化合物及药物用途。

背景技术

过敏反应通常是由于机体受到过敏原(抗原性物质)刺激后使组织损伤或功能紊乱，导致肥大细胞释放不同的炎症介质如组胺、前列腺素和白三烯，产生炎症反应。目前，用于临床上治疗这类疾病主要是以抗组胺药和抗炎激素类药物为主。其中抗组胺药物以H₁受体拮抗剂为主，H₁受体拮抗剂可竞争性地与H₁受体结合，阻断组胺与H₁受体的作用，进而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用[Zolaly MA.Histamine H₁antagonists andclinical characteristics of febrile seizures[J].Int J Gen Med.2012,5:277-281]。然而目前临床上常用的抗组胺药如地氯雷他定、卢帕他定等虽然有很好的抗过敏作用，抗炎作用却相对较弱，抗炎激素类药物却具有容易导致机体抵抗能力下降等不良反应。因此，开发一种既具有抗过敏作用，又具有抗炎作用，且副作用少的药物非常必要。

组胺H₄受体是近年来发现的一种新型组胺受体，组胺H₄受体具有特殊的药理学性质和组织分布特征，与机体免疫应答和造血有关。研究发现，组胺H₄受体主要分布在外周组织，并且在炎症反应的组织中高度表达[Schneider E,et al.Trends in histamineresearch:New functions during immune responses and hematopoiesis[J].TrendsImmunol,2002,23(5):255-63.]。组胺H₄受体还能参与T细胞的免疫调节，抑制炎症因子释放、减少干扰素IFN-γ和白介素5的合成等功能。因此，组胺H₄受体可能是未来治疗过敏性和炎症性疾病的重要靶点。

发明内容

本发明前期在抗过敏化合物结构改造过程中，意外的发现，部分化合物具有拮抗组胺H₁受体和H₄受体的双重作用，本发明化合物不仅具有明显的抗过敏活性，还能抑制炎症因子释放，达到抗炎作用。因此，本发明化合物具有十分显著的临床应用价值

本发明以地氯雷他定为先导化合物，设计并合成一类地氯雷他定衍生物，药效学试验结果显示，本发明化合物不仅对组胺H₁受体有明显的抑制作用，还具有显著的拮抗组胺H₄受体的作用。另外通过组胺诱导小鼠皮肤血管通透性实验、LPS诱导BALB/C小鼠炎症因子释放等实验结果表明，本发明的化合物均具有显著的抗过敏和抗炎作用。表明本发明化合物在保留抗组胺活性的同时，其抗炎活性显著增强，呈现出良好的药用前景。

本发明的化合物通式如下：

其中R₁、R₂、R₃各自独立地代表H、卤素、C₁～C₆的烷基、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。

优选如下化合物：