[发明专利]IDO抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和应用，属于属于药物化学技术领域。该类具有通式I结构特征的IDO抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，可以有效抑制IDO1的活性。其半数抑制浓度接近阳性对照物INCB024360，具有很强的酶抑制活性和细胞活性，有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中，是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子沿犬尿氨酸途径(kynurenine pathway，KP)分解代谢的限速酶(参见O.Takikawa,et al.J.Biol.Chem.,1986,261,3648-3653)。该代谢途径的异常通常伴随着IDO活性的提高，与神经系统炎症和神经退行性紊乱有密切的联系。

此外，IDO还具有调节T细胞增殖的功能——IDO通过降解色氨酸造成色氨酸缺乏，从而切断T细胞的活化，使T细胞的增殖停留在G1期。基于癌症免疫疗法的理念，对IDO活性进行抑制，可使体内色氨酸水平升高，导致T细胞增殖，从而对免疫进行调节，进而杀灭癌细胞和肿瘤组织。

IDO在体内有两种亚型，包括IDO1和IDO2。由于IDO2对于色氨酸降解的活性远低于IDO1，因此通常将IDO1作为肿瘤免疫治疗的靶点来研究。

目前正在研究的IDO1抑制剂按化合物结构大概可以分为以下几个类型：

(1)色氨酸类似物。该类分子是研究最早的IDO1抑制剂，其中最具代表性的是色氨酸的N-甲基衍生物L1MT(化合物A)，但由于色氨酸本身对IDO1的亲和力不强，因此L1MT的活性较弱。

(2)醌类化合物。该类IDO1抑制剂基本上都是从天然产物中获得，例如aμlosirazole(化合物B)。

(3)咪唑及三氮唑类化合物。4-苯并咪唑及其衍生物，由于可与亚铁血红素的铁原子配位，从而具有较强的IDO1抑制活性。NewLink Genetics公司的NLG919(化合物C)，目前正在临床试验中。

(4)N-羟基脒类化合物。Incyte公司发现一类N-羟基脒类化合物对IDO1有很好的抑制作用。计算机模拟模型显示该类分子中氮上羟基的氧原子可以与亚铁血红素的铁原子结合，同时和旁边酰胺基上的氮原子形成氢键。正进行临床试验的INCB024360(化合物D)是该类化合物的代表。

综上，针对IDO1的小分子抑制剂研究是药物研发的热门领域，然而，目前还未有小分子的IDO1抑制剂药物成功上市。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种IDO抑制剂，具有较好的抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的作用。

具有式I结构特征的IDO抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体：

式中：

X选自：R₆取代C1-C3烷基，S，O，NR₆，或没有；

Z独立地任选自：C1-C3烷基，R₆取代C1-C3烷基，O，NR₆，S，或没有；

选自：芳基或苄基或5-7元单环杂芳基，C3-C6环烷基，含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环，或没有；