[发明专利]PPAP半缩酮类化合物、其制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种PPAP半缩酮类化合物、其制备方法及其用途，其通式(I)如下，其中：R1选自氢、乙酰基、丙酰基、己酰基、辛酰基、对氟苯甲酰基、对溴苯甲酰基；R2选自氢、乙酰基、丙酰基、己酰基、对氟苯甲酰基、对溴苯甲酰基。本发明对宫颈癌、乳腺癌细胞、肺癌、白血病细、淋巴瘤、前列腺癌等肿瘤细胞具有较好的抑制活性，制备方法简单、成本低廉。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体来说涉及一种PPAP半缩酮类化合物，同时还涉及该PPAP半缩酮类化合物的制备方法，及该PPAP类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，近年来肿瘤的发病率和死亡率都在不断攀升，因此开发抗肿瘤药物迫在眉睫。天然产物是抗肿瘤药物的重要来源之一，从自然界中寻找到具有抗肿瘤活性的先导化合物具有重要的意义。现有的抗肿瘤药物存在毒副作用较大，抗肿瘤活性有限等缺点，因此，开发作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已经成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。

多环多异戊烯基取代间苯三酚类化合物(polycyclic polyprenylatedacylphloroglucinols，PPAP)是一类结构较为复杂的天然产物，大部分拥有二环[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮的母核结构，PPAP类化合物很少出现没有侧链的情况，结构中多含有数个羟基、异戊烯基、甲氧基、香叶基，同时异戊烯基和香叶基可以经过重排形成新颖、罕见的复杂环状体系。PPAP类天然产物不仅化学结构多样，并且具有良好的抗肿瘤活性。许多PPAP化合物也被报道对于人肿瘤细胞株具有生长抑制活性，多数化合物的IC₅₀值都在20μM以下，比如7-epi-nemorosone：对人雄性激素依赖型和非依赖型前列腺癌细胞株均有生长抑制活性，IC₅₀分别为4.0μM和7.5μM，化合物guttiferone G，在A2780人卵巢细胞的测试中IC₅₀值为8.0μM。藤黄科植物作为该类成分的主要来源(占到PPAP类来源的70％)，成为发现该类化合物的重点植物。植物天然产物直接应用于药物的天然产物非常少，因此通过化学结构改造和结构修饰，提高相关活性和类药性，是创新药物发现非常重要的途径之一。

木竹子(Garcinia multiflora Champ)为藤黄科藤黄属植物，分布在台湾、福建、江西、广东、海南、贵州南部、云南等省区。木竹子为常绿小乔木，高度3-15米不等，胸径约为20-40厘米。木竹子能够清热和生津，在中国民间用于医治胃热津伤，肺热气逆及咳嗽不止等疾病。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对多种肿瘤细胞具有较好的抑制活性，制备方法简单、成本低廉的PPAP半缩酮类化合物。

本发明的另一目的在于提供该PPAP半缩酮类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供该PPAP类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的一种PPAP半缩酮类化合物，其通式(I)为：

其中，R1选自氢、乙酰基、丙酰基、己酰基、癸酰基、对溴苯磺酰基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对溴苯甲酰基；R2选自氢、乙酰基、丙酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、对溴苯磺酰基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对溴苯甲酰基。

本发明的一种PPAP类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)木竹子枝叶50.0kg通过甲醇回流提取、乙酸乙酯萃取、RP-C18反相柱梯度分离、硅胶柱层析分离纯化，得到化合物1(结构式II)。

(2)将化合物1(结构式II)作为底物，以对甲苯磺酸为催化剂，环己烷为溶剂，回流反应3-5小时，得到了一个新型骨架结构的PPAP半缩酮化合物2(结构式III).