[发明专利]侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种三尖杉酯碱类似物及其制备方法和药用用途。其结构通式如(1)所示，R表示链疏水部分的基团，R是含1‑20碳的直链或者支链的末端含5‑7元杂环的取代基；R₁、R₂、R₃分别是氢、卤素、1‑20碳的直连或者支链的烷基，1‑20碳的直连或者支链的烯基，1‑20碳的直连或者支链的炔基，被一个或多个1‑4碳烷基取代的苯基，1‑20碳的含苯基的烃基，1‑20碳的取代的或者未取代的含3‑7元环状取代基的烃基，单取代或者多取代的苄基，1‑20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1‑20碳的取代的或者未取代的含5‑7元杂环的烃基，1‑20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子；X是氧、硫、氮等。本发明化合物广泛应用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物。

技术领域

本发明属于化学合成和医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的三尖杉酯碱类似物及其制备方法和药用用途。

背景技术

1970年，Paudler和Powell等(Tetrahedron Lett.1970，47，815；Tetrahedron1972，28，1995)从三尖杉属植物中分离鉴定出四种三尖杉酯碱，即三尖杉酯碱a(Harringtonine，HT)，高三尖杉酯碱b(Homoharringtonine，HHT)，脱氧三尖杉酯碱c(Deoxyharringtonine，DHT)和异三尖杉酯碱d(Isoharringtonine，IHT)，并发现均具有显著的抗肿瘤活性，其中高三尖杉酯碱b于1990年载入我国药典用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990年版二部，1990，588；中国药典2005年版二部，2005，629)。

Gin等人报道(Chem.Eur.J.2008，14，4293)的离体活性测试结果表明：三尖杉酯类生物碱的超强细胞毒性除表现为对造血癌细胞(HL-60，HL-60/RV+，JURKAT，ALL3，NCEB1，JEKO，MOLT-3)的IC₅₀值低于0.1μM的高药物活性外，对多种实体瘤癌细胞(SKNLP，PC9，H1650，H1975，H2030，H3255，A431，HeLa，TC71，HTB-15，WD0082)也表现出低于0.1μM的IC₅₀值的高药物活性。所以，三尖杉酯类生物碱具有广谱的高效抗癌活性。自发现三尖杉酯类生物碱以来，它们一直是临床医学研究的热点问题，作为药物候选物的高三尖杉酯碱及其类似物具有很好的临床应用前景和潜在市场。

虽然高三尖杉酯碱在临床治疗白血病方面已经取得了很好的效果，生物活性的初步研究结果表明这类化合物对多种实体瘤也具有很高的抑制活性，但是高三尖杉酯碱的天然来源稀缺、化学合成困难、以及血液毒性(Leukemia 1998，12，1539)和存在多药耐药性(即抗性)等问题，使得高三尖杉酯碱仅仅能用于慢性粒细胞白血病的联合化学治疗。从三尖杉酯碱发现以来，这类化合物的构效关系研究很少，需要设计、合成更多的类似物，以期发现生物活性更优于天然三尖杉酯碱的化合物。

本发明专利合成了一系列三尖杉酯碱类似物，其体外活性试验结果显示了比用作对照样的HHT更强的对白血病和结肠癌的抑制作用及较好的脑胶质瘤抑制作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其药用用途。本发明所述的三尖杉酯类生物碱可用于抗肿瘤、抗疟、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物的制备。

本发明提供的一种光学纯的三尖杉酯碱类似物的结构通式如(1)所示：