[发明专利]一种改善记忆的五肽及其用途

说明书

本发明公开了一种改善记忆的五肽及其用途，该五肽的氨基酸序列为Pro‑Ala‑Try‑Cys‑Ser。本发明的改善记忆肽采用固相化学合成方法制得，对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性，并且在痴呆鼠模型中具有明显的记忆改善效果，既能够单独用于制备改善记忆药物或改善记忆保健品，也能够与现有技术的改善记忆相关物质复配使用，以便取得更好的协同改善记忆的效果。

技术领域

本发明属于保健品领域，具体涉及一种具有体外抑制乙酰胆碱酯酶活性、体内改善痴呆鼠记忆能力的五肽及其应用。

背景技术

乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)是维持胆碱能系统功能的一个关键酶。它能够将乙酰胆碱水解为胆碱与乙酸。作为神经递质的乙酰胆碱如果被乙酰胆碱酯酶过度降解，会使其无法与突触后膜上的受体正常结合，引发神经信号在突触间传递出现紊乱，最终导致记忆力下降。由此可见，适度的乙酰胆碱酯酶可保证胆碱和乙酰辅酶A的正常循环，使得乙酰胆碱在神经系统中保持最佳水平，从而表现出较好的记忆力。

然而随着年龄的增长，大脑中部分神经元难以再生，胆碱含量降低，直接导致乙酰胆碱合成减少；与此同时，乙酰胆碱酯酶进一步加速乙酰胆碱的降解进程，致使中枢神经系统中乙酰胆碱含量快速减少，使得神经冲动功能下降及信号传导不足，最终导致记忆障碍。

临床研究表明，有效抑制乙酰胆碱酯酶活性可维持胆碱能系统信息传递，改善记忆损伤状态。塔克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)等乙酰胆碱酯酶抑制剂已作为临床用药用于老年痴呆等记忆衰退等疾病的治疗。然而，这些药物难以从根本上消除疾病，且具有一定的毒副作用，例如塔克林具有较强的肝毒性，已被美国FDA勒令禁止使用。因此，目前急需探索安全无副作用、改善记忆功效显著的天然活性物质，以此来取代传统药物。

根据乙酰胆碱酯酶X-ray单晶衍射结果来看，乙酰胆碱酯酶的活性位点是由14个高度复杂的芳香残基组成的一个狭长口袋。该位点中间窄，两端开放。在该狭长口袋的底部有一个重要的子位点，催化位点，包括三个残基，Ser203，His447，Glu202，该位点与乙酰胆碱的催化乙酰化有关。乙酰胆碱酯酶的外周阴离子位点(peripheral anionic site，PAS)位于活性位点之上的位置，接近峡谷口，以Trp286为活性中心，能够通过静电场吸引底物分子。疏水性位点包括一些芳香族残基，例如Trp86和Phe338，他们位于峡谷的中间，在芳香族或者是铵盐抑制剂的结合中起着重要的作用。

东莨菪碱作为毒蕈碱受体拮抗剂，会影响人体和动物的短时程记忆和学习获取过程。因此，东莨菪碱多用于构建老年痴呆症病理模型。有研究表明，东莨菪碱会导致小鼠大脑皮层和海马区AChE活性及丙二醛(MDA)含量升高，进而导致记忆损伤。

有研究表明，知母皂苷B-II能够通过抑制小鼠大脑皮层和海马区中乙酰胆碱酯酶活性，提升脑内谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)和超氧化物酶(SOD)活性以及降低MDA含量等改善小鼠记忆损伤。由此可知，东莨菪碱诱导小鼠痴呆模型可用于评价通过抗氧化，抑制AChE活性以及神经细胞保护等作用来实现改善小鼠记忆损伤的活性物质的相关功效。因此，可采用该模型评价生物活性多肽对痴呆鼠的记忆改善作用。

改善老年痴呆症记忆力下降的药物常见的有：

①作用于胆碱能系统的AChE抑制剂药物：代表药物有利斯的明(Rivastigmine)、他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)和加兰他敏(Galanthamine)。

②β淀粉样蛋白合成抑制剂药物：代表药物有氟布洛芬(Flurbiprofen)、抗聚结剂(Tramiprosate)等。

③Tau蛋白聚集抑制剂TRx0014。

④兴奋性氨基酸谷氨酸调控相关药物美金刚(Memantine)。