[发明专利]大环内酯类抗生素的肠胃外制剂

说明书

本文描述了适于肠胃外施用的大环内酯类抗生素如含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素的药物组合物。本文还描述了将所述药物组合物用于治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。

本申请为申请日是2011年3月10日、申请号是201180015068.1(PCT/US2011/027984)、发明名称为“大环内酯类抗生素的肠胃外制剂”的中国申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C§119(e)要求2010年3月10日提交的美国临时申请第61/312,417号的优先权，该申请的公开内容全文以引用的方式并入。

技术领域

本文所述的本发明涉及适于肠胃外施用的大环内酯类抗生素如含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素的药物组合物。本文所述的本发明还涉及将所述药物组合物用于治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。

发明背景和概述

以连接一种或多种脱氧糖(通常是红霉支糖和脱氧糖胺)的大内酯环为特征的大环内酯类抗生素是对需氧和厌氧革兰氏阳性球菌具有活性的抗微生物药物并且被指定用于治疗多种感染，包括呼吸道和软组织感染。属于多聚乙酰类天然产物的大环内酯类，通过与细菌核糖体的50S亚单位可逆地结合，阻断蛋白质合成和阻止细菌生长和繁殖来发挥作用。虽然该作用主要是抑菌，但是某些氟酮内酯类含三唑的大环内酯类是杀菌的。其它大环内酯类在较高浓度下可以是杀菌的。

为14元大环内酯红霉素A的半合成衍生物的酮内酯属于用于治疗呼吸道感染的药物类型。这些药物可有效对抗耐大环内酯类的细菌，因为它们能够与细菌核糖体上两个位点结合。尽管如此，获得对大环内酯类的细菌耐药性仍可能发生，例如通过23S细菌核糖体的转录后甲基化。这种耐药性导致对大环内酯类、林可霉素类和链阳菌素类的交叉耐药性。尽管少有，但获得的耐药性也可由药物失活酶诸如酯酶或激酶的产生，以及将大环内酯类转运出细胞的活性ATP依赖性外排蛋白的产生而引起。肺炎双球菌的重要部分对当前可获得的抗生素有耐药性。

红霉素和半合成衍生物阿奇霉素和克拉霉素属于市售的大环内酯类抗生素。泰利霉素和喹红霉素(cethromycin)属于抗生素的酮内酯类。对于许多大环内酯类和酮内酯类已实现了口服施用，这些大环内酯类和酮内酯类包括红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素。然而，相应的肠胃外施用，诸如静脉内(IV)和肌肉内(IM)施用已知的大环内酯类和酮内酯类，尤其是经批准的大环内酯类诸如红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素，因施用后的药理性疼痛、观察到QT延长、肝毒性、炎症和其它不利事件而受到限制。例如，已报道当肠胃外施用时红霉素、克拉霉素和阿奇霉素会引起疼痛，这导致对其使用的限制、伴随患者依从性的问题和其它缺点。另外，已报道当肠胃外施用时，克拉霉素和泰利霉素导致不能接受的QT延长。不受理论的束缚，本文认为与经批准的大环内酯类的肠胃外施用相关的药代动力学(PK)和/或药效动力学(PD)特性导致和/或加剧这些不利事件中的一种或两种。另外但不受理论的束缚，本文认为所报道的肠胃外施用大环内酯类至心肌组织的优先组织分布也可导致和/或加剧QT延长。

当前，美国以外的地区仅批准克拉霉素和阿奇霉素这两种大环内酯类用于静脉内(IV)施用，而在美国仅批准阿奇霉素。当前，在世界上的任何地区，均未将酮内酯类批准用于肠胃外施用。即使批准，IV施用的克拉霉素和阿奇霉素的使用也会由于前述观察到的不利事件而受到严格限制。因此，需要大环内酯类特别是酮内酯类的替代性肠胃外制剂以解决一直存在的当前和发展中的耐药性的问题，并且需要用于使用此类肠胃外制剂治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。本文提供适于肠胃外施用的含三唑抗生素和氟酮内酯类抗生素如CEM-101和相关化合物的药物组合物，以及将它们用于治疗细菌感染、原生动物感染和其它感染的方法。