[发明专利]羟苯水杨胺羟基化物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供一种羟苯水杨胺羟基化物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述肿瘤为人肝癌、人结肠癌、人乳腺癌、人前列腺癌、人胃癌、人肺癌。本发明提供的羟苯水杨胺羟基化物是一种对RR酶具有抑制作用的药物分子，并具有一定的抗肿瘤活性。基于我们解析的RRM2晶体结构和计算机辅助虚拟筛选，发现该化合物羟苯水杨胺羟基化物可以抑制RR酶。所述羟苯水杨胺羟基化物的结构式为：

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种羟苯水杨胺羟基化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase,RR)是人体细胞DNA合成和修复的关键酶，其功能是将核糖核苷酸(Ribonucleotide triphosphates，NDPs)还原为脱氧核糖核苷酸(Deoxyribonucleotide triphosphates，dNDPs)，后者进一步被激酶磷酸化为dNTPs，为DNA合成提供原料。RR酶的结构包括两个相同的大亚基(ribonuclotidereductase largesubunit M1，RRM1)和两个相同的小亚基(ribonuclotide reductasesmall subunit M2or M2B，RRM2或RRM2B)。RRM1包含催化位点和两个别构调节位点，RRM2和RRM2B包含一个双铁酪氨酰自由基中心。RR三种亚基分别组成两类RR酶，即RRM1-RRM2和RRM1-RRM2B。RRM1-RRM2主要为增殖细胞的基因组DNA复制提供dNDPs。RRM1-RRM2B主要参与DNA修复和线粒体DNA合成，受p53介导的DNA损伤应答通路调控。RRM2高表达以及RR酶活性升高促进细胞快速增殖与肿瘤发生发展有密切关系，因而RR酶抑制剂已经成为临床抗肿瘤治疗的重要药物之一。但因现有RR酶抑制剂活性低或者有明显不良反应，新型RR酶抑制剂的研发具有重要意义。

RR是抗肿瘤药物的重要靶标之一，其作为药物靶点早有研究，并且已有多种小分子化合物上市或已进行临床试验，目前临床常用的RR酶抑制剂主要有吉西他滨(Gemcitabine，Gem)和羟基脲(Hydroxyurea，HU)等。Gem是核苷类药物，在细胞内经激酶磷酸化为dNDP和dNTP类似物后，分别抑制RRM1和DNA聚合酶而发挥抗肿瘤作用，是非小细胞肺癌和胰腺癌等治疗的主要药物。HU通过灭活RRM2的酪氨酰自由基和铁中心而抑制RR酶活性，主要用于白血病等的治疗。除此之外，还有目前正在临床试验的Triapine(3AP)，其临床试验证明在白血病的治疗中有较好效果，但因其毒性较大，其应用也有一定限制。但对RR酶具有抑制作用的药物分子仍然比较少见。

发明内容

本发明的目的是提供一种羟苯水杨胺羟基化物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述羟苯水杨胺羟基化物的结构式为：

本发明所述肿瘤为人肝癌、人结肠癌、人乳腺癌、人前列腺癌、人胃癌、人肺癌。

本发明提供的羟苯水杨胺羟基化物是一种对RR酶具有抑制作用的药物分子，并具有一定的抗肿瘤活性。基于我们解析的RRM2晶体结构和计算机辅助虚拟筛选，发现该化合物羟苯水杨胺羟基化物可以抑制RR酶。

附图说明

图1是羟苯水杨胺(laf)及羟苯水杨胺羟基化物(OH-1)针对人肝癌细胞(HepG2细胞)的杀伤活性。

图2是羟苯水杨胺(laf)及羟苯水杨胺羟基化物(OH-1)针对人肝癌细胞(BEL-7402细胞)的杀伤活性。

图3是羟苯水杨胺(laf)及羟苯水杨胺羟基化物(OH-1)针对人肝癌细胞(Huh-7细胞)的杀伤活性。

图4是羟苯水杨胺(laf)及羟苯水杨胺羟基化物(OH-1)针对人结肠癌细胞(LoVo细胞)的杀伤活性。

图5是羟苯水杨胺(laf)及羟苯水杨胺羟基化物(OH-1)针对人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)的杀伤活性。