[发明专利]噻吩并嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了高产率地制备高品质的噻吩并嘧啶衍生物或其盐的方法，所述噻吩并嘧啶衍生物或其盐具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用。本发明提供了制备噻吩并嘧啶衍生物的方法，所述方法包括：将6‑(4‑氨基苯基)‑1‑(2,6‑二氟苄基)‑5‑二甲基氨基甲基‑3‑(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮或其盐、1,1'‑羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐进行反应，等等。

本申请是申请日为2013年9月27日、申请号为201380051107.2、发明名称为“噻吩并嘧啶衍生物的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物的制备方法。

(发明背景)

垂体前叶激素的分泌，通过各种激素的靶器官分泌的周围激素以及下丘脑的分泌-调节激素进行反馈控制，下丘脑是垂体前叶的上部中心器官(在下文中，本说明书将这些激素统称为“下丘脑激素”)。目前，对于下丘脑激素，已经确定存在九种激素，包括，例如，促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素[GnRH，有时称为LH-RH(促黄体素释放激素)]。通过防止LH-RH与垂体前叶中的LH-RH受体结合，以及抑制垂体前叶分泌促黄体生成激素和卵泡刺激激素(FSH)，促性腺素释放激素的拮抗剂可以控制LH和FSH对卵巢的影响、降低血液中雌激素的水平(已知这些与子宫内膜异位和子宫肌瘤的形成有关)，并且期望改善这些病症的症状。

对于具有促性腺素释放激素拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物和其制备方法，例如，专利文献1和2以及非专利文献1所描述的那些方法是已知的方法。

文献列表

专利文献

专利文献1∶WO 00/56739

专利文献2∶WO 2004/067535

非专利文献

非专利文献1:J.Med.Chem.,2011,vol.54,4998-5012页

本发明概述

本发明解决的问题

需要高产率地安全制备高品质(例如，高纯度)的具有促性腺素释放激素拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物或其盐的方法。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现，使用本发明的制备方法，可以更安全地以高产率获得高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐，由此完成了本发明。

相应地，本发明涉及

[1]制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：将6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐反应；

[2]上述[1]的方法，其中，相对于6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐，1,1'-羰基二咪唑或其盐的使用量为1.6至2.5当量，相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，甲氧基胺或其盐的使用量为1.0至1.5当量；