[发明专利]8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮及其作为抗癌药物的应用

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示8‑(苯并呋喃‑5‑基)苯并噁嗪二酮：其中，R选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或支链烷基；R¹选自：氢、C₁～C₂烷基。

技术领域

本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮及其作为抗癌药物的应用。

背景技术

苯并呋喃类化合物在癌症的化学药物治疗领域有着良好的应用前景。许多天然的苯并呋喃类化合物，如Ailanthoidol等[Oncol.Rep.，2006，16(4)：921-927]具有良好的抗肿瘤作用。Simom等[J.Med.Chem.，2006，49(11)：3143-3152]描述了在抗癌药物考布他汀进行结构改造中，引入了苯并呋喃环合成了化合物ST2179，其能抑制多种细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。Pharmacyclics公司研发的苯并呋喃类化合物PCI-24781是一种新型的HDAC抑制剂，具有高效广谱的抗癌活性[Mol.Cancer.Ther.，2006，5(5)：1309-1317]。

苯并噁嗪二酮的结构中富含氢键供体和受体，可与生物大分子形成较强的相互作用，在多个领域展现出了良好的生物活性：如抗过敏活性[J.Med.Chem.，1985，28(1)：24-27]、抗肿瘤活性[WO2002092083]和除草活性[Pestic.Sci.，1999，55(3)：281-287]等。

Loev等[Journal of Medicinal Chemistry,1985,28(1):24]利用邻氨基苯酚与草酰氯在沸腾的甲苯中反应，得到了苯并噁嗪二酮，并在此基础上设计、合成了一系列苯并噁嗪-2,3- 二酮化合物，并研究了其对大鼠被动皮肤过敏(PCA)反应的抑制作用。测试结果表明，苯并噁嗪-2,3-二酮类化合物1和2具有较好的PCA抑制活性。

Xiong等[WO 02/092083 A1]设计、合成了苯并噁嗪二酮类化合物3(方案2)，并且该化合物被鉴定为有效的半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和肿瘤细胞凋亡的诱导剂。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是化学结构式Ⅰ所示的8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮：

其中，R选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或支链烷基；R¹选自：氢、C₁～C₂烷基。

进一步的，优选的化合物选自：6-烯丙基-8-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,3(4H)-二酮。

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述的8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

其中，R选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或支链烷基；R¹选自：C₁～C₂烷基， X选自:溴或碘，或R¹X选自:碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。