[发明专利]一种氨基糖苷类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种氨基糖苷类化合物的合成方法，所述方法，包括以下步骤：1)取硫酸依替米星溶于溶剂中，加入反应试剂A；用酸调节pH至酸性，反应完成后得反应液；2)反应液中加入试剂B，反应完成后得反应物；3)反应物用大孔吸附树脂吸附，用乙醇洗脱，收集目标组分洗脱液；洗脱液浓缩，干燥得产物。所述氨基糖苷类化合物结构如下：

技术领域

本发明涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种0-2-氨基-2,3,4,6-四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-已吡喃糖基-(1→4)-0-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的合成方法。

背景技术

硫酸依替米星是高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是我国唯一具有自主知识产权的一类抗生素新药。在致病菌耐药性越来越严重的今天，硫酸依替米星具有重要的临床使用价值。抗生素中的杂质残留是影响临床治疗效果，导致临床使用出现不良反应的重要因素，因此对抗生素中杂质残留的研究和控制具有非常重要的意义。

硫酸依替米星的活性结构称为依替米星，其结构式如下：

该化合物目前有多种合成路线，但在合成过程中，常有以下结构化合物伴随其中，

该化合物名称为：0-2-氨基-2,3,4,6-四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-已吡喃糖基-(1→4)-0-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺，该化合物是硫酸依替米星的合成生产过程中产生的杂质之一，由于其结构与依替米星极其相似，与依替米星的极性相差很小，在现有HPLC检测条件下该杂质峰与主峰甚至连基线分离都难以做到，因此极难分离纯化，其在硫酸依替米星原料药中的残留量通常仅为0.3％左右。在最新的硫酸依替米星质量标准中，该化合物作为主要杂质之一被制定入质量标准有关物质检查项中，因此在硫酸依替米星原料药的日常检测中经常需要使用到该化合物的对照品。目前该化合物无法直接从市场上购买到，也没有简便的合成分离方法获取。

在本发明之前，制备该化合物对照品采用的方式是取硫酸依替米星原料药生产过程中产生的含该化合物较多的废弃物，通常情况下该化合物在其中的含量为0.5％，先通过大孔树脂粗分离，再通过硅胶柱分离，最后通过葡聚糖凝胶分离纯化并结合制备液相制备所得，在反复分离纯化过程中该化合物会有部分分解损失，故整个过程耗时极长，产率极低；采用含0.5％该化合物的废弃物采用上述反复分离纯化的方法来制备该化合物，每2kg废弃物最终仅能获得约10mg的该化合物，同时还产生200～300kg含三氯甲烷和甲醇的废有机溶剂，500～600kg因浓度太低无法回收需要排放三废处理的稀乙醇。

为大量的生产该化合物，降低生产成本，本发明研究出一种新的合成该杂质化合物的方法，本发明采用依替米星投料，通过两步合成获得该化合物，再通过分离纯化得到纯的该化合物，可以应用于检测硫酸依替米星的对照品使用。

本发明的方法操作简便，耗时短，产量高。

发明内容

实现本发明的技术方案如下：

一种式I结构的氨基糖苷类化合物的合成方法，

其特征在于，所述方法，包括以下步骤：

1)取硫酸依替米星溶于溶剂中，加入反应试剂A；用酸调节pH至酸性，反应完成后得反应液；

2)反应液中加入试剂B，反应完成后得反应物；

3)反应物用大孔吸附树脂吸附，用乙醇洗脱，收集目标组分洗脱液；洗脱液浓缩，干燥得产物。