[发明专利]一种小分子抑制剂用于结直肠癌化疗敏感性的应用

说明书

本发明提供了一种小分子抑制剂用于结直肠癌化疗敏感性的应用。本发明首次揭示结肠癌的组蛋白H3第二十七位赖氨酸三甲基化修饰与结直肠癌的化疗敏感性密切相关，是一种在结直肠癌的治疗中发挥重要作用的因素，从而可以作为药物靶点开发联合化疗治疗结直肠癌的药物。本发明解决了临床治疗中结直肠癌患者经常发生化疗耐药的问题，改善了结直肠癌的化疗效果，为奥沙利铂耐药病人提供了新的解决方案，可提高病人五年的生存率。

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，更具体地说，涉及一种小分子抑制剂用于结直肠癌化疗敏感性的应用。

背景技术

结直肠癌(CRC)在全球所有人类癌症发病率排名第三，死亡率排名第四。中国的CRC发病率在过去十年中显着增加，与生活水平的提高相吻合。奥沙利铂是第三代铂类化合物，通常被认为是CRC患者的一线化疗药物。然而，CRC患者经常发生化疗耐药，随后奥沙利铂治疗失败。

肿瘤耐药机制包括低效的细胞药物积累，增加DNA修复，增强抗凋亡途径，并激活抗氧化谷胱甘肽系统进行解毒。最近的研究表明，结直肠癌含有肿瘤干细胞(CSCs)，它是肿瘤化疗耐药的主要参与者。多细胞表面蛋白被认为是肿瘤干细胞的标志物，包括CD44，CD133，Lgr5，EpCAM和ALDH。许多信号通路参与调节CSCs，包括Hedgehog通路，Notch通路，NF-κB通路，PI3K/Akt通路和Wnt/β-catenin通路。NOTCH信号通过促进下游靶基因的表达维持CSCs的干性。CD133，Sox2和Oct4是NOTCH靶基因，与肿瘤起始和结肠CSC形成密切相关。同时，持续的化疗药物治疗也激活了NOTCH信号通路。因此，我们提出靶向NOTCH信号传导途径和抑制结肠CSC可能是克服CRC化学抗性的有效方法。

组蛋白甲基化修饰是涉及基因表达调节的重要过程，并且该修饰由组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶控制。一般来说，组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)导致基因抑制，而组蛋白H3赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)和H3赖氨酸36甲基化(H3K36me2/me3)促进基因转录。已有研究表明异常的组蛋白甲基化与肿瘤的发生密切相关。如LSD1是H3K4的去甲基化酶，通过上调Wnt/β-catenin信号通路促进肝癌细胞的干性和化疗耐药。

H3K27me3标记由zeste同源物2(zeste homolog 2，EZH2)的组蛋白甲基转移酶增强子获得，并被属于Jumonji家族的两种去甲基化酶KDM6A(UTX)和KDM6B(JMJD3)介导H3K27me3甲基化去除。据报道，EZH2通过抑制小细胞肺癌中SFN11的表达来促进化疗耐药。有趣的是，在B细胞淋巴瘤中，小分子抑制剂GSK-J4对KDM6B活性的抑制促进了化疗药物的功效。这一证据表明，H3K27me3可能在调节不同癌症的耐药性方面发挥不同的作用，并且所涉及的靶基因也可能不同。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种改善结直肠癌化疗效果，可提高病人五年生存率的小分子抑制剂用于结直肠癌化疗敏感性的应用，具体方案如下：

本发明的目的是提供小分子抑制剂GSK-J4和EPZ-6438在结直肠癌化疗敏感性中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

优选的，所述结直肠癌是指结肠癌和直肠癌。

优选的，所述小分子抑制剂GSK-J4和EPZ-6438的给药途径是腹腔注射。

优选的，所述小分子抑制剂GSK-J4和EPZ-6438的给药剂量是每周两次，注射两周，一次一支5-12mg。

优选的，所述小分子抑制剂GSK-J4和EPZ-6438一次一支10mg。