[发明专利]含嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类嘧啶并三氮唑‑吲哚类化合物，其通式如Ⅰ所示本发明还提供一种上述化合物的制备方法和应用。通过体外BRD4酶抑制活性实验证明：上述嘧啶并三氮唑‑吲哚类化合物通过抑制BRD4的酶活性，对多种肿瘤细胞具有潜在的抑制作用，可作为先导化合物，应用于抗肿瘤药物制备。另外，本发明提供的上述化合物的制备方法，反应条件温和，操作简单，收率高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和其作为BRD4蛋白抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

BET蛋白是一种包含溴结构域的蛋白，可选择性地与组蛋白乙酰化赖氨酸残基结合，从而调节一系列重要的生物学过程。在BET家族中，溴结构域蛋白4(BRD4)的过表达与乳腺癌以及结肠癌等多种癌症的形成密切有关，通过靶向作用于BRD4，可以诱发肿瘤细胞凋亡等，从而达到抗肿瘤作用。因此，BRD4作为一类与肿瘤密切相关的重要表观调控蛋白，其抑制剂开发近些年得到了广泛关注，目前已有13个BRD4抑制剂如Apabetalone、CPI-0610等进入临床研发阶段，用于多种肿瘤的治疗。因此，BRD4是一类极具潜力的抗肿瘤靶点，开发其新型抑制剂具有重大的创新性、科学意义和潜在应用价值。

嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物具有联芳结构，该结构普遍存在于自然界，具有广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但是将嘧啶并三氮唑和吲哚结构结合的新化合物与基于BRD4蛋白靶点的抗肿瘤作用结合到一起的研究未见相关文献报道，因此，该研究具有非常重要的价值。

发明内容

有鉴于此，本发明确有必要提供一种基于BRD4蛋白靶点的抗肿瘤药物——嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用。

本发明提供一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其结构如通式I所示：

其中，所述通式I中的基团R₁代或H，且其中的基团R代表卤素、H、-NH₂、-CF₃、-OCH₃、-CN、-C(CH₃)₃、-CH₃或-NO₂；所述通式I中的基团R₂代表H、-CN、-OCH₃、卤素或-CH₃。

基于上述，所述通式Ⅰ中的基团R₁代表且其中的基团R代表F、Cl、Br、H、-NH₂、-CF₃、-OCH₃、-CN、-C(CH₃)₃、-CH₃或-NO₂。

基于上述，所述通式Ⅰ中的基团R₁代表

基于上述，所述通式I中的基团R₂代表的卤素为F或Cl。

基于上述，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为具有所述通式I和下列基团的化合物e1～e34中的一个：

e1:R₁＝R₂＝5-CN；

e2:R₁＝R₂＝H；

e3:R₁＝R₂＝H；

e4:R₁＝R₂＝H；

e5:R₁＝R₂＝H；

e6:R₁＝R₂＝H；