[发明专利]一种马来酸桂哌齐特的制备方法

说明书

本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下制备步骤：（1）以3,4,5‑三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(E)‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酸乙酯（中间体Ⅰ）；（2）(E)‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5‑三甲氧基肉桂酸（中间体Ⅱ）；（3）在1‑羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体Ⅰ与无水哌嗪偶合成1‑(3,4,5‑三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体Ⅲ);(4)1‑(3,4,5‑三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2‑溴‑1(吡咯烷‑1‑基)乙酮反应生成桂哌齐特(中间体Ⅳ)；(5)步骤(4)桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。该方法制备方法路线原料价廉易得,操作简便,生产周期短,收率高,提纯容易,可以较好的控制产品质量,而且减少了污染物的排放,对环境友好，可实现工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特 (Cinepazide Maleate)，化学名称为(E)-1-[ (1-四氢吡咯羰基)甲基]-4- (3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐，由法国赛诺菲-安万特制药公司开发，用于心、脑及外周血管方而疾病的药物，最早于1974年在法国批准上市，我国于2002年由北京四环制药最早仿制上市。马来酸桂哌齐特是一种外周血管扩张剂，广泛用于心、脑及外周血管方而的疾病:如冠心病，心绞痛，心肌梗塞，下肢动脉粥样硬化等，其化学结构式如下1所示。文献报道马来酸桂哌齐特合成收率较低，主要原因是在中间体[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪单盐酸盐的合成中容易生产大量双取代的副产物，导致下一步收率较低，较难提纯，以致总收率降低。由于马来酸桂哌齐特的用药需求量大且价格相对较贵，因此有必要研究工艺简单，操作方便，经济适宜的合成路线。

最接近方案说明：

以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪为起始原料，路线一：。

该路线以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪为起始原料，得到化合物1。该路线合成步骤较少，收率高，但3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪价格昂贵，限制了其工业化放大生产。

该路线合成步骤少，收率相对较高，但起始原料价格昂贵，限制了工业化放大生产的可行性。

以四氢吡咯和氯乙酰氯为原料方法，路线二：

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专利文献(US3634411,E5447859,JP2180876A,CN1631877A, CN1876646A

CN1246310C, CN101260092A)公开的马来酸桂哌齐特(1)的制备方法均采用上述

所示的合成路线二。该路线与路线一相比，不同之处在于将关键中间体N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪的合成工艺往前延伸了两个合成步骤。

首先四氢吡咯和氯乙酰氯制备得到氯乙酰吡咯啶，氯乙酰吡咯啶再与哌嗪或哌嗪单无机盐反应制备N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪；N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪与(E )3,4,5三甲氧基肉桂酰氯或(E ) 3,4,5三甲氧基肉桂酰叠氮反应制备桂哌齐特游离碱；所得桂桂哌齐特游离碱与马来酸成盐后得到马来酸桂哌齐特。

该路线虽然免了直接购买价格昂贵的中间体：N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，工艺成本有所降低，但该路线易因反应条件控制不当生成哌嗪的二取代产物，造成收率降低，成本升高。

以3,4,5-三甲氧基苯甲醛和四氢吡咯为起始原料，路线三：

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