[发明专利]一种PI3K抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种PI3K抑制剂及其制备方法和应用，所述PI3K抑制剂为β位甲基取代的α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。本发明中PI3Kα抑制剂化合物经药理活性筛选试验证明，其对PI3Kα显示了极强的抑制活性，所有化合物均明显优于阳性对照BEZ235，且β位甲基的引入使得该类化合物的体内药动学性质明显改善，为癌症治疗药物的研究提供了新的思路。另外，本发明中化合物制备方法设计合理，所需原料易得，操作简便，适于工业化生产。

技术领域

本发明属药物领域，涉及一种PI3K抑制剂及其制备方法和应用。

技术背景

PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要的信号传导途径，在细胞的生长、存活、增殖、 凋亡等过程中发挥着重要的生物学功能，然而该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、 免疫系统和造血系统等疾病。相关研究表明该通路上的关键调控位点PI3K与肿瘤的发生、发 展密切相关，因此抑制PI3K的活性已成为当前抗肿瘤药物开发的重要策略之一 (Vanhaesebroeck B,Stephens L,Hawkins P,Nature Reviews Molecular CellBiology 2012, 13:195-203)。

磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)是一类包括多个成员的脂质激酶。 根据结构特征、活化机制和对脂类底物选择型的不同，PI3K激酶可主要分为I、II、III三类， 其中I类PI3K激酶包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型。I类PI3K激酶可磷酸化 磷脂酰-4,5-二磷酸脂(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PtdIns(4,5)P2)3位上的羟基生成 磷脂酰-3,4,5-三磷酸脂(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate,PtdIns(3,4,5)P3)，后者作为细 胞内重要的第二信使作用与下游的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt(也称蛋白激酶B，PKB)。被激活 的Akt进一步作用于包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR(mammalian target of rapamycin) 在内的下游效应蛋白来调节细胞内的多种生命活动(Liu PX,Cheng HL,Roberts TM,et al., Nature Reviews Drug Discovery2009,8:627-644)。

大量研究结果表明，人体内肿瘤的发生发展和PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常活化密切 相关(Samuels Y,Wang ZH,Bardelli A,et al.,Science 2004,304:554-554；Bader AG,Kang SY, Vogt PK,Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America 2006, 103:1475-1479；Huang CH,Mandelker D,Schmidt-Kittler O,et al.,Science 2007, 318:1744-1748)。I类PI3K的四种亚型和肿瘤的形成均有一定关系，其中PI3Kα和肿瘤的联 系最为密切。PI3Kα是由一个催化亚基p110α和一个调节亚基组成的二聚体。多种恶性肿瘤 中广泛存在着编码p110α的基因PIK3CA的突变、扩增和过表达，其突变主要发生在三个突 变频率最高的位点：配体螺旋域PI3Ka上谷氨酸E542和E545以及激酶催化域PI3Kc上组氨 酸H1047，这三个突变位点所引起的肿瘤约占了所有实体瘤的30％。而肿瘤抑制因子PTEN 的功能性缺失是引起肿瘤的另一个重要原因。正常情况下肿瘤抑制因子PTEN可使PtdIns(3,4,5)P3去磷酸化而拮抗PI3K的活性，而在病理条件下，功能缺失的PTEN则不能进 行上述过程，导致PI3K信号通路被过度激活，从而引起肿瘤的发生。

正因为PI3K在肿瘤的发生发展过程中起着关键性的作用，因此研发PI3K抑制剂是非常 具有前景的。

发明内容