[发明专利]利格列汀中间体的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及利格列汀中间体1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑[(R)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑哌啶‑1‑基]‑2,6‑二酮‑2,3,6,7‑四氢‑1H‑嘌呤(D)的晶型A及其制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种利格列汀中间体的晶型A及其制备方法，具体的说，本发明涉及1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤的晶型A及其制备方法。

背景技术

利格列汀(linagliptin)化学名为(8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)，化学结构如式I所示，由勃林格殷格翰公司研发，是一种通过抑制二肽基肽酶-4

(DPP-4)起效的二型糖尿病(T2DM)治疗药物，其具有高选择性、长效性、口服有效性的特点，并具有良好的安全性和耐受性。于2011年5月获美国FDA批准上市，2011年8月在欧洲获准上市，2013年4月获得中国国家食品药品监督管理总局颁发的进口药品注册证，获准在中国上市，该药物的获批为广大糖尿病患者提供了全新的治疗选择。

现有技术中有多条利格列汀的合成路线，例如在专利WO2004018468A、WO2004018468A、WO2006048427A1、US20120165525A1等中所描述的合成路线，其中WO2004018468A公开的合成路线中，原料中间体便宜易得，路线步骤较短，反应条件温和，手性碳的质量控制较容易，但所述路线以及现有技术对本条路线的改进仍然存在以下问题：由叔丁氧羰基利格列汀(D)酸性条件下脱保护制备利格列汀是最常用的方法之一，即中间体D是利格列汀的关键中间体，但是中间体D通常为膏状化合物，难以过滤或离心甩干，纯化困难，特别是溴化物的含量较高，而溴化物的存在进一步又导致在制备终产物利格列汀的过程中产生大量的基因毒杂质，且难去除，最终影响终产物利格列汀的质量和纯度。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，为了获得高质量和高纯度的利格列汀，本发明的发明人进行了大量的试验，意外得到了利格列汀中间体D的晶型A，且发现以晶型A的形式获得的利格列汀中间体D，其呈粉末状、易于纯化，具有纯度高的优点，且由晶型A形式的中间体D可获得更高纯度和收率的利格列汀终产物。中间体D的化学结构式如式II所示：

该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)谱图表征，其中所述X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射。

本发明第一个目的是提供了利格列汀中间体D的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为6.42°±0.2°、8.45°±0.2°、11.04°±0.2°、13.88°±0.2°、14.59°±0.2°处具有峰。

优选地，所述晶型A还在2θ值为16.84°±0.2°、22.37°±0.2°、26.16°±0.2°处具有特征峰。

进一步优选地，所述晶型A还在2θ值为17.75°±0.2°、19.43°±0.2°、22.68°±0.2°处具有特征峰。

该晶型使用Cu-Kα辐射，通过X射线粉末衍射图表征，其包含如图1在2θ(±0.2°)所示的峰。