[发明专利]一种合成N-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶及N‑保护的3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶及其中间体的制备方法，主要解决N‑保护及非保护的3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶合成工艺缺乏的技术问题，包括以下步骤：以化合物II(2,2‑二甲基‑4‑戊烯酸酯)为原料，烯键经过氧化生成化合物III；化合物III与化合物IV发生醛胺缩合反应生成化合物V；化合物V经过关环反应生成化合物VI；再水解脱羧生成化合物VII；化合物VII哌啶环的N脱去苄基保护基得到化合物VIII；再上其他保护基得到化合物IX；化合物IX最后经过还原羰基制得化合物I(3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶及N‑保护的3‑羟基‑4,4‑二甲基哌啶)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成3-羟基-4,4-二甲基哌啶及N-保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶及其中间体的制备方法和应用。

背景技术

哌啶是一种非芳香性的、饱和的六元氮杂环类化合物，此类化合物是制备激酶抑制剂的重要的中间体，是预防和治疗糖尿病药物的关键组成部分。在许多天然或合成的药物化合物中常常会包含一个或多个哌啶环的结构，特别是3-位取代的哌啶环尤为常见。N-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶是一种重要的医药中间体，可以用来合成新型的3-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑衍生物(化合物X)作为Pan-Pim激酶抑制剂。

目前N-保护和非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的合成工艺没有文献报道，因此开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线很有必要。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种N-保护和非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶及其中间体的合成方法，主要解决目前制备方法的技术空白。提供一条原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线。

以化合物II(2,2-二甲基-4-戊烯酸酯)为原料，烯键经过氧化生成化合物III；化合物III与化合物IV发生醛胺缩合反应生成化合物V；化合物V经过关环反应生成化合物VI；再水解脱羧生成化合物VII；化合物VII哌啶环的N脱去苄基保护基得到化合物VIII；再上其他保护基得到化合物IX；化合物IX最后经过还原羰基制得化合物I(3-羟基-4,4-二甲基哌啶及N-保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶)。

一方面，本发明提供了一种化合物VII的制备方法：

其中：R₁为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基；R₂为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基。

优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，还原剂1为三乙酰基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠；

优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物III、化合物IV和还原剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2∶1.5～2；反应温度范围为0～30℃；

优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，所述的碱1选自六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠或者氢化钠；反应温度范围为0～30℃；化合物V和碱的摩尔比范围为1∶2～1∶3；

优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的酸为浓盐酸或者浓硫酸；反应温度范围为70～100℃；化合物VI和酸的摩尔比范围为1∶5～1∶10。

另一方面，本发明提供了一种化合物I的制备方法，其由前面制备得到的化合物VII作为起始原料制得，

其中，R₃选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基或者氢；

当R₃为苄基时，化合物I由如下路线制得：