[发明专利]基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法

说明书

本发明公开了基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法：通过整合非小细胞肺癌的肿瘤微环境内的所有已知自分泌和旁分泌通路，构建肿瘤微环境细胞间信号网络和量化模型，量化模型包括36个受体靶点参数：受体对应的细胞因子对细胞的增殖的上调作用比率和对另一种细胞因子的分泌过程的上调作用比率；采取四个受体靶点相组合进行治疗模拟分析，以相同用药强度下治疗前后的肺癌细胞浓度差为指标，通过对各靶点组合策略的对照分析筛选得到最优靶点组合。本发明提供的最优靶点组合策略分析方法在考虑到靶点间非线性协同作用的情况下，选择出肿瘤微环境细胞间信号网络中最有效抑制肿瘤生长的靶点组合，解决了多靶点药物设计的靶点组合选取问题。

技术领域

本发明涉及系统生物学和肿瘤多靶治疗领域，特别涉及一种基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法。

背景技术

现代药物研发的主要思路就是通过药物来抑制疾病发病机制中某一分子靶点而使机体恢复健康。但是，经过了近20年对高选择性靶点配体的集中研发，候选新药经临床试验后成功上市的比例不但没有增加，反而不断下降，这一现象对现有的药物研发思路形成了极大的挑战。

近年来系统生物学的出现和不断发展为药物发现提供了一种全新的思路——多靶点药物治疗。系统生物学的核心便是生物学的系统论与计算生物学模型的建立。同时，对疾病网络系统的进一步研究和认识也揭示了单独对某一靶点进行调节，在复杂疾病治疗中有局限性。多靶点药物治疗，简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。

计算生物学是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模、计算机仿真技术等。通过数学建立各种计算模型，通过模型并结合实验数据来研究和预测癌症发生发展的过程。从数学的角度，来理解癌症发生发展的全过程，这是一个相当复杂的工作，需要阅读大量的癌症研究的论文和对数据进行综合提炼，从中寻找其共性，建立合理的数学模型。而以往对癌症发生机制的研究主要是从生物学的角度来发现一些现象，缺乏对现象的总结和背后机理的研究。

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的物质基础，肿瘤微环境和肿瘤细胞是一个相互依存、相互促进的整体。肿瘤微环境具有低氧、低pH、高间质液压的生理特性，其中存在着多种基质细胞、调控因子和蛋白酶等物质，为肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、抵抗药物治疗和免疫反应等提供必要的物质基础。因此靶向肿瘤微环境的治疗策略成为治疗肿瘤的新思路，利用肿瘤微环境内的靶点和生理特性，靶向药物和靶向制剂能够更好地聚集在肿瘤部位，呈现出更好的治疗效果。为解决多靶点作用药物设计提供了新策略。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，在考虑到靶点间非线性协同作用的情况下，选择出癌症机制中最有效抑制肿瘤生长的靶点组合，解决了多靶点药物设计的靶点组合选取问题。

本发明采用如下技术方案：

一种基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，包括以下步骤：

(1)通过整合非小细胞肺癌的肿瘤微环境内的所有已知自分泌和旁分泌通路，构建肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络；

(2)根据肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络建立肿瘤微环境的量化模型，所述的量化模型包括36个受体靶点参数，所述的受体靶点参数包括受体对应的细胞因子对细胞的增殖的调节作用比率、细胞因子对另一种细胞因子的分泌过程的调节作用比率；

(3)选取四个受体靶点相组合进行治疗模拟分析，通过定量调节受体靶点参数来模拟靶向治疗的强度，以相同用药强度下治疗前后的肺癌细胞浓度差为指标，从四个受体靶点的若干组合中，筛选得到最优靶点组合。

所述的调节作用比率包括上调作用比率和下调作用比率。