[发明专利]一种新型BTK激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法与用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型BTK激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法，具体地，本发明涉及[2(1H)‑丙烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑甲氧基‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苯酯的盐酸盐及其制备方法与用途，所述[2(1H)‑丙烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑甲氧基‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苯酯的结构式如式(a)所示，其盐酸盐稳定性高，引湿性低，溶解度好，生物利用度高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型BTK激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法，具体地，本发明涉及[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的盐酸盐及其制备方法与用途。

背景技术

布鲁顿氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Src homology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。

目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。

化合物(a)的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯，体外激酶活性检测发现其对BTK激酶具有良好的抑制活性，IC₅₀值为5.5nM，贫血、血小板减少和中性粒细胞减少等副作用小，具有良好的应用前景。但在化合物(a)的成药性研究过程中，本发明的发明人发现不同的化合物(a)药用盐在水溶性、生物利用度等方面有较大的差异。因此，深入研究找到适合药用的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐型，十分必要。

发明内容

一方面，本发明提供[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的盐酸盐，[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的结构式如式(a)所示，其盐酸盐稳定性高，引湿性低，溶解度好，生物利用度高，