[发明专利]二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物

说明书

本发明涉及二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物。该新的生物学活性化合物为通式(I)的二羧酸双酰胺衍生物或其药用盐，其能够复合或螯合金属离子。本发明还涉及其作为用于预防和/或治疗心血管、病毒、肿瘤、神经变性和炎性疾病，糖尿病和与年龄有关的疾病以及由微生物毒素引起的疾病，以及酒精中毒、酒精性肝硬化、贫血、迟发性皮肤卟啉病和过渡金属盐中毒的药剂的用途。

本申请是申请日为2014年4月10日的题为“二羧酸双酰胺衍生物、其用途、基于其的药物组合物和用于生产二羧酸双酰胺衍生物的方法”的中国专利申请No.201480027307.9的分案申请。

技术领域

本发明涉及新生物活性化合物，具体地涉及二羧酸双酰胺衍生物或其药用盐，其能够与金属离子形成复合物(络合物，complex)或螯合金属离子。本发明还涉及所述化合物作为用于预防和/或治疗心血管疾病、病毒疾病、肿瘤疾病、神经变性疾病和炎性疾病、糖尿病、与年龄有关的疾病、由微生物毒素引起的疾病、酒精中毒、酒精性肝硬化、贫血、迟发性皮肤卟啉病和过渡金属盐中毒的药剂(试剂，agent)的用途。

背景技术

金属离子在细胞与整个机体的功能化以及在病理学的发展中均非常重要。

存在有已知的药物，它们的活性通过它们螯合金属离子的能力来确定。在本上下文中，当前正在研究无毒化合物，其能够以高效率和高选择性螯合金属离子并且其适于生物医学应用。

在不同种类的化合物中已经发现了具有螯合能力的化合物，诸如单-和二硫醇、二硫化物、偶氮化合物、亚硝基芳香族化合物、聚氨基羧酸衍生物、缩氨基硫脲、吡哆醛异烟腙、喹啉、金刚烷、邻苯三酚(pyrogallol)、邻菲咯啉、硫代焦磷酸盐等。此外，在其它天然化合物中也发现了它们，诸如例如肌肽、菲汀、果胶。具有多种在复合物形成反应中能够充当电子供体的官能团的化合物最令人感兴趣。因此，此类化合物可以允当特定地与金属离子或金属基团相互作用的配体。

当今广泛已知的复合物形成剂是聚氨基羧酸衍生物(例如EDTA)、D-青霉胺和多环化合物，它们已经被成功地应用在重金属中毒疗法中。在一些铁过量病况和血色素沉着症中，将去铁胺用作铁螯合剂。另外，螯合剂在与高钙水平病况(例如，关节病、动脉粥样硬化和肾结石)有关的病理治疗中可以是有用的。还已知的是，螯合疗法预防胆固醇蓄积并且恢复其在血液中的水平，降低血压，允许避免血管成形术，抑制某些心脏药物的不良副作用，从胆固醇斑块中除去钙，溶解血栓并恢复血管弹性，恢复正常心律不齐，防止衰老，恢复心脏肌肉力量并且改善心功能，增加细胞内钾浓度，调节矿物质代谢，有用于治疗阿耳茨海默氏病，预防癌症，改善记忆，并且具有多种其它积极效果。但是，目前在螯合疗法中使用的强螯合剂通常具有毒性效应，其本身主要表现为小肠的粘膜损伤和肾功能异常。在一些情况下，快速给予大量的已知螯合剂可能损害肌肉应激性和血液凝固。另外，强螯合剂能够与宝贵的生物元素(Na、K、Ca、Mg和Ca)相互作用并且能够改变最为重要的金属酶的活性[Zelenin K.N.Chelators in medicine,Soros Educational Journal,2001,v.7,No.1,pp.45-50]。

在本上下文中，目前正在研究的新高效螯合剂具有足以实现在体内的生物效应的螯合能力并且无副作用。

诸如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹、肝炎等病毒性疾病的螯合疗法的理念是特别实际的。

病毒蛋白的结构中的锌结合位点(所谓的“锌指”)被认为是潜在的目标。

当今，已经发现多种化合物影响这些病毒的重要蛋白质的“锌指”结构。

Andreas J.K.的文章BioorganicMedicinal chemistry,2003,v.11,pp.4599-4613公开了一种惯用名Bananin的金刚烷衍生物，其是一种锌离子螯合剂。该化合物被假定为化学适用于除去HIV蛋白NCp7的锌。偶氮二甲酰胺是一种应该表现出上述的作用机制的偶氮衍生物，其目前处于针对进行性AIDS的I/II期临床试验中。