[发明专利]每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法

说明书

本发明公开了一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法。本发明以生物可降解聚合物为微球的控释骨架，添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率，添加酸碱调节剂调控基于微球聚合物骨架降解的后段艾塞那肽释放速率，采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球，使其接近零级释放，为生产每月一针粒径均一、包封率高、释放曲线良好的艾塞那肽微球提供了工艺支持。与现有技术相比，本发明成功的制备了每月一针高包封率、粒径均一、释放曲线良好的艾塞那肽缓释微球。

技术领域

本发明涉及一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法。

背景技术

医药产业经过长期的发展，生物大分子药物正以高速度发展并占据药物市场，近年来生物大分子药物的年均增长率可达12％～16％，销售额已达市场总额的一半。生物大分子药物也具有很大的局限性，口服不吸收导致无法口服给药、体内半衰期短而需频繁给药、用药周期普遍很长以及普通水针剂注射的给药方式给患者用药带来极大的痛苦和不便等。

聚合物微球是指用具备良好生物相容性、可体内降解的高分子聚合物将药物包裹起来形成微小球状实体，进入机体后高分子聚合物缓慢降解，球壳逐渐变薄、产生孔洞，从而缓慢释出内部包封的药物。通过筛选合适的高分子聚合物材料、调整微球粒径与载药量，能够获得适宜可控的药物释出速率，同时能够保护结构脆弱易变的大分子蛋白药物最大程度免受外界环境影响，最大限度发挥药效。由于其出色的缓释控释能力与对包封药物的强保护作用，聚合物微球是一种理想的大分子蛋白药物输送载体，一般经肌肉注射或皮下注射给药。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球由于具有较好的生物相容性和生物可降解性，是应用和研究最广泛的药物载体材料之一。

聚合物微球的释放机理可以分为三类，即表面降解机理、本体降解机理和扩散控释机理。(1)表面降解机理:药物均匀分布在降解聚合物中形成整块系统，当降解速度高于扩散速度时，释放速度主要与降解速度有关。当水的渗透速度小于聚合物的降解速度，该聚合物的降解仅在表面进行，则药物释放速度受到微球表面积与体积比以及形状的影响。药物从微球表面释放，出现表面降解，随着微球表面积越来越小，药物释放速度越来越慢。(2)本体降解机理：当水的渗透速度大于聚合物的降解速度，微球表面和内部同时发生水解，最终出现骨架崩解的现象。如果该聚合物的降解方式为本体降解，则其降解速度与控释系统的表面积与体积比无关，在降解的开始阶段，释放速度比较慢，随着聚合物的迅速溶解，释药速度大大加快。(3)扩散控制机理:假定降解速度远小于扩散速度时，药物释放主要以扩散方式进行，降解聚合物所形成的整体系统可以用Higuchi方程表示释药速率。药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。

体外释放行为研究是为了能够更好地反映微球在体内的释药状况，有利于筛选出更理想的处方及工艺。聚合物的强疏水性、降解产物的酸性以及酸致自加速本体降解特征容易导致多肽药物和其它对酸敏感的药物的凝聚或失活，呈现“突释”或者“滞后”释放的现象，这对于药物的恒速释放是不利的。制备微球所用的主要基质材料PLGA分子量比较高，所形成的微球结构比较致密，药物的释放相对比较缓慢，主要是依赖于聚合物的降解，即本体降解。微球溶胀产生较多通道，释放介质通过通道进入微球内部，加快高分子骨架材料降解，在此阶段药物释放量较低。

发明内容

在上述背景下，本发明的目的在于提供一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法。本发明以生物可降解聚合物为微球的控释骨架，添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率，添加酸碱调节剂调控基于微球骨架降解的后段艾塞那肽释放速率，采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球，可以很好的改善药物释放滞后的行为,使其接近零级释放，获得更为理想的释放曲线。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法，所述方法包括：

a)以生物可降解聚合物为微球的控释骨架；