[发明专利]一种纳米载体及其外用制剂的制备和应用方法

说明书

本发明公开了一种纳米载体及其外用制剂的制备和应用方法，其步骤是：按比例称取处方量卵磷脂、胆固醇、维生素E与适量所要载药品有效成分。将上述成分一起溶解于适量无水乙醇溶液中，通过超声混和旋转蒸发，使卵磷脂等成膜材料在容器壁上形成均匀的薄膜。然后加入按上述比例量取的去氧胆酸钠和适量PBS溶液，常压旋转蒸发洗膜，即得传递体粗制混悬液。然后经过冰水浴超声，过0.22µm微孔滤膜，即得到所载药物主要有效成分的传递体混悬液。采用包封率为考察指标通过正交试验设计优选最佳处方和工艺，并用Zetasizer电位及纳米粒度分析仪测定其ζ电位并分析其纳米粒径大小，用紫外分光光度法测定药物的包封率等药学质量标准。

技术领域

本发明涉及纳米生物医药材料和新型药物制剂技术领域，更具体涉及一种纳米载体及其外用制剂的制备和应用方法，适用于临床外用系列的医疗药品和产品中。

背景技术

传递体是将膜软化剂主要指表面活性剂(如胆酸盐或脱氧胆酸盐等)加到制备脂质体的类脂材料中制成的新型多功能透皮药物载体。具有高效渗透性、高度柔韧性、高度自身形变性，可高效穿过比其小数倍的皮肤孔道，结构类似生物膜，可使大、小分子药物和水、脂溶性药物穿透全皮进入体循环。多数药物的主要有效成分具有强亲脂性，制成传递体是增加外用药物溶解度的良好方法。而且由于传递体具有高度的亲水性和柔韧性，在水化力的作用下可以自如地穿过自身直径l/10～l/4大小的孔道，使所载药物穿过皮肤屏障进入皮肤深部甚至体循环，透皮速率高，皮肤残留累积量小，药物的累积透过量高，因此选用传递体这一新型外用透皮药物制剂技术制备纳米载体。

当前已经有一些传递体的制备技术方法，如逆相蒸发法、硫酸胺梯度法、复乳法等此类方法制作的传递体，多形状不规则，大小不均匀，也极易造成包封率低，影响使用。我们发明了一种超声薄膜超声法并结合外用药物基质制剂技术制备一种新型外用传递体制剂。而且本法制备的传递体圆整均匀，粒径较小且操作简便适合于实验室制备和研究，适合制备包裹诸如大黄素等脂溶性及水溶性极低的药物^[6]。薄膜超声法制备大黄素传递体时，虽然制备时间较长，但是得到的体系均匀稳定，包封率高，重现性好。

其次表面活性剂的添加与否是传递体与常规脂质体最主要的区别。由于磷脂分子中有不饱和脂肪酸链，过高的温度下游离离子等会使磷脂疏水链断裂，分子膜流动性降低，药物泄漏加剧。本发明考察了去氧胆酸盐作为表面活性剂添加后对传递体稳定性与包封率的影响，结果表明使用去氧胆酸钠作为表面活性剂，且去氧胆酸钠/磷脂1：8时，制备的纳米载体包封率高，稳定性好。

载药量与磷脂用量的比例也对传递体有影响。载药量过大时所形成的传递体的数量相对而言会比较少，多余的药物无法被包入形成的传递体中，造成较低的包封率。此外，当外水相中的游离药物较多时，对形成的传递体的稳定性也会造成很大的影响，易出现沉淀。载药量过小时，传递体外部水相中药物浓度过低，形成的浓度梯度不足以让更多的药物包入传递体中。本发明通过正交设计实验验证，当药脂比为1：6时可以得到最优效果。

另外，传递体粒径大小与胆固醇用量有关，随胆同醇用量减少而减少，而传递体的包封率则相反。因此在优选配方时，应根据要求综合两因素，合理选择胆固醇用量。正交实验得到最佳配方为磷脂/胆固醇3：l。有人在研究不同抗氧剂对大豆卵磷脂脂质体的抗氧化作用时证实维生素E有很好的抗氧化作用。故我们本发明中添加维生素E作为传递体抗氧化剂，正交实验验证最佳配方为维生素E/磷脂1：20。

后续实验应进一步深入稳定性研究，本发明的实验只考察了载药主要有效成分传递体制剂在三个月时间内的稳定性，应继续进行稳定性考察；还应从化学稳定性方面检测在储存过程中磷脂氧化指数、有无溶血物质产生等化学指标值，进而更全面评价选择薄膜超声法和此发明过程中使用的实验正交优选处方制备的纳米载体外用制剂的稳定性。

发明内容