[发明专利]一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途

说明书

本发明属于医药领域，具体是涉及到一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，或者其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药；本发明的化合物能显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，IC50大大低于衍生化前的二甲双胍和苯乙双胍，以化合物11的活性最好，在UMUC3，T24，A2780细胞中活性是二甲双胍300‑800多倍，具有良好抗肿瘤药物的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体是涉及到一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

双胍类药物是临床上治疗糖尿病的常用药物，其中，二甲双胍是一种代谢类的药物，多年来一直作为2型糖尿病的一线治疗药物，其在治疗糖尿病中的有效性主要归因于其抑制肝脏糖异生。除了降低葡萄糖的作用外，二甲双胍还具有其他多效促进健康的作用，包括降低癌症风险和肿瘤发生。近些年它的抗肿瘤作用也引起的广泛的关注。其作用机制的了解和研究也比较多。最近的数据显示，二甲双胍通过多种互不干扰的机制提高AMP/ATP比率，导致AMPK激活和mTORC1抑制。在细胞学和动物实验水平已经证实双胍类药物通过影响肿瘤细胞代谢发挥抗癌效应。在细胞学和动物实验水平已经证实双胍类药物通过影响肿瘤细胞代谢发挥抗癌效应。与二甲双胍相似，苯乙双胍是一种复合物I抑制剂，它以更大的亲和力和动力学运输到细胞中，作为AMPK的激动剂可以抑制肿瘤细胞的合成代谢，促进分解代谢，抑制肿瘤的生长。双胍类药物虽然显示出抗肿瘤作用，也有多项临床试验正在开展，但是至今没有开发出合适的药物。由于使用剂量过大导致乳酸中毒和胃肠道反应等副作用也一直是限制它在临床上使用的主要原因。

开发有较高生物活性和较低副作用的抗癌药物非常重要和迫切。胍基具有良好的降血糖、抗癌、抗菌的药理作用，但具有抗肿瘤活性所需要的浓度较高，因此需要进一步提升活性效力。

中国专利申请号为200910068498.4的专利公开了一种双取代苯基双胍诱导恶性肿瘤细胞失巢凋亡的用途，其化合物主要为苯基和双胍结合，双取代为苯环2、3、4、5、6位中任意两个位置的取代；取代基为卤素、烷基或卤素取代的烷基，其用于诱导恶性肿瘤细胞失巢凋亡。

吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、一元胺氧化酶抑制剂，抗糖尿病和抗菌。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑衍生物在抗肿瘤方面的研究进展，杨涛涛等，中国药科大学，亚太传统医药，第8卷第5期，2012年5月，公开了具有抗肿瘤活性的多种吡唑衍生物，包括：噁二唑、噻二唑类吡唑化合物，酰胺类吡唑化合物，嘧啶类吡唑化合物，苯并咪唑类吡唑化合物，碳酸酯类吡唑化合物，二茂铁类吡唑化合物，二环吡唑化合物，查尔酮类吡唑化合物，1,5－二苯基取代吡唑化合物，硫脲类吡唑化合物，3,4－二芳基吡唑化合物，通过此类取代基加强其抗肿瘤的效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途，其可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，IC50大大低于衍生化前的二甲双胍和苯乙双胍，在UMUC3，T24，A2780细胞中活性是二甲双胍300-800多倍，具有良好抗肿瘤药物的应用前景。

本发明的内容为，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，

或者其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药；所述盐由双胍衍生物与酸的加成盐，采用公知的成盐方法制备得到。所述酸优选盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，最优选为盐酸盐。

上述药物可以制成注射剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、外用贴剂等多种剂型，上述剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。