[发明专利]一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，将粗品ATS‑9中间体与酸成盐纯化，制备高纯度ATS‑9，将制备的高纯度ATS‑9与M‑4缩合成中间体L1，利用合成的缩合物L1，合成阿托伐他汀钙。使用该方法制备的阿托伐他汀钙原料药具有收率高、纯度可达99.94%以上、步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法。

背景技术

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。

动脉粥样硬化可引起冠心病、心绞痛、心肌梗塞等众多心血管疾病，他汀类药物是一类新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可有效降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，从而减缓冠状动脉病变进展，显著减少心血管病发病率及冠心病的死亡率。

阿托伐他汀钙是美国Pfizer公司于1997年推出的强效降脂药，我国于2003年6月批准该公司的阿托伐他汀钙片进口注册申请，商品名为立普妥，国外上市规格为10mg、40mg和80mg(以阿托伐他汀钙计)，国内进口的规格为10mg、20mg和40mg(以阿托伐他汀钙计)。

阿托伐他汀钙合成方法较多，主要有Paal-Knorr合成法、手性拆分法、不对称合成法等。这些合成方法主要分为两种，一种是线性合成法，即先合成出取代的吡咯环，然后再在环上引入手性的3,5-庚酸结构；另一种是汇聚合成法，即先制备手性的3,5-二羟基庚酸片段，然后再与1,4-二羰基化合物环合得到目标产物。

线性合成法是先合成出取代的吡咯环，再和侧链缩合得到目标产物，主要包括苯乙胺拆分法和手性Aldol缩合法，这两种方法在合成吡咯环时的主要问题在于2-[N-异丁酰基-N-2-(1,3-二氧戊环-2)乙基]氨基-对氟苯乙酸和N,3-二苯基丙炔酰胺关环时会形成异构体，并且两异构体性质相近，很难通过重结晶分离，柱层析法可以分离，但不适合工业化生产。

汇聚合成法比线性合成法更经济实用，主环和侧链是分别合成的，其质量易于控制，而且操作也比较简单易行，目标产物易于分离和纯化。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，该方法的关键在于制备高纯度ATS-9(含量达到99.5％以上)，从而得到高纯度阿托伐他汀钙原料药，具有生产成本低廉、经济环保且适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，其特征在于具体步骤为：

步骤S1：将粗品ATS-9加到含有酸的有机溶剂中，加热至40～80℃溶解至溶清，搅拌冷却析晶并抽滤，滤饼用母液淋洗后用水溶解，再加入碱调pH至碱性，然后用萃取溶剂萃取，干燥，蒸去萃取溶剂得到高纯度ATS-9，其中酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种；

步骤S2：向带有分水器装置的反应容器中加入阿托伐他汀钙母核M4、步骤S1得到的高纯度ATS-9和THF，室温搅拌至溶解后加酸并加热至回流反应，反应结束后将反应液冷却至室温，减压旋干得到黄色固体，再用无水乙醇-正己烷混合溶剂析晶，滤饼用冷的正己烷清洗得到微黄色固体，再进行鼓风干燥得到缩合物L1粗品，重结晶得到缩合物L1精品，其中酸为三甲基乙酸、柠檬酸、醋酸或苹果酸中的一种或多种；