[发明专利]用于制备软海绵素B的类似物的中间体

说明书

本发明提供用于制备软海绵素B的中间体。更具体而言，本发明提供式(F‑4)的大环化合物、其合成方法及中间体。这类化合物及其组合物用于治疗或预防增生性疾病。

本申请是申请日为2005年6月3日、申请号为201410850876.5、发明名称为“用于制备软海绵素B的类似物的中间体”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2004年6月3日提交的美国临时专利申请60/576,642、2004年11月10日提交的60/626,769和2005年3月18日提交的60/663,300的优先权，将上述各申请全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及在合成药用活性大环内酯化合物中，用作中间体的化合物。

背景技术

本发明涉及药用活性大环内酯，其合成以及其合成所用的中间体。软海绵素B(Halichondrin B)是一种有效的抗癌剂，最初从海洋海绵黑色软海绵(Halichondriaokadai))中分离出来，随后在小轴海绵属(Axinella sp.)、Phakellia carteri和扁矛海绵属(Lissonderndryx sp.)中发现。1992年公布了软海绵素B的全合成(Aicher,T.D.等，J.Am.Chem.Soc.114:3162-3164)。已证明软海绵素B在体外抑制微管蛋白聚合、微管装配、β^s-微管蛋白交联、GTP及长春花碱与微管蛋白结合以及依赖于微管蛋白的GTP水解，其在体外及体内均已显示出抗癌特性。因此，需要对制备用作抗癌剂的软海绵素B类似物的合成方法进行开发。

发明内容

如本文所述，本发明提供制备具有如抗癌活性或抗有丝分裂(阻断有丝分裂)活性等药用活性的软海绵素B类似物的方法。这些化合物包括式B-1939的化合物：

这些化合物用于治疗癌症和其它增生性疾病，包括但不限于黑素瘤、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、和肺癌。本发明还提供用于制备所述软海绵素B类似物的合成中间体。

具体实施方式

本发明的方法和中间体用于制备在诸如美国专利6,365,759和美国专利6,469,182(引入本文作为参考)中所描述的各种软海绵素B类似物。如以下方案I所示，总体上通过对三个片段F-1、F-2和F-3的组装来制备软海绵素B类似物。

方案I

1、片段F-1

根据一种实施方式，本发明提供化合物F-1：

其中：PG¹和PG²各自独立为氢或合适的羟基保护基；

R¹为R或OR；

R²为CHO或-CH＝CH₂；以及

每个R独立为氢、C_1-4卤代脂族基、苄基或C_1-4脂族基，条件是当R¹为OMe时，PG¹和PG²不形成丙酮化合物基团。

某些实施方式中，R¹为OR。其它实施方式中，R¹为OR，其中R为氢、甲基或苄基。

某些实施方式中，PG¹和PG²为氢。其它实施方式中，PG¹和PG²中的一个为氢。