[发明专利]一种将砒霜和全反式维甲酸联合使用的用于清除残留肝癌干细胞的药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种将砒霜As₂O₃和全反式维甲酸ATRA联合使用的用于清除残留肝癌干细胞的药物组合物，有效成分为按照总体液量终浓度计的砒霜和全反式维甲酸，并提供了其在制备防治肝癌切除后复发转移的药物中的应用。本发明的有益效果为：本发明提供的药物组合物及应用，披露了砒霜具有诱导肝癌干细胞分化的作用，砒霜和全反式维甲酸都抑制PML蛋白；且砒霜和全反式维甲酸分别可调低PML下游肝癌干细胞关键基因Oct4表达。打破传统诱导肝癌细胞凋亡的方式，针对肝癌切除后残留的肝癌干细胞，用小剂量砒霜诱导肝癌干细胞分化；用全反式维甲酸和砒霜组合，能够起到协同作用，减少砒霜用量，达到清除残留的肝癌干细胞的作用。

技术领域

本发明涉及抗癌药技术领域，具体涉及一种将砒霜和全反式维甲酸联合使用的用于清除残留肝癌干细胞的药物组合物及其应用。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocellar carcinoma,HCC)发病率居世界恶性肿瘤第五位，死亡率则为恶性肿瘤第二位。我国为HCC高发区，发病人数几乎占全球的50％。HCC与乙型肝炎病毒感染和肝硬化密切相关，我国乙型肝炎病毒感染者占总人口10％，HCC发病率可能长期居高不下。HCC诊断时多数已属进展期，手术切除率低于50％，即使手术切除也易复发和转移，5年生存率只有10％～30％，故有“癌中之王”之称。HCC治疗主要采用手术、介入治疗，射频及肝移植等方法，治疗效果总体仍然不好，HCC复发和转移则是迫切需要解决的关键问题。

越来越多的研究证实包括肝癌在内的实体肿瘤存在肿瘤干细胞(cancer stemcells，CSCs)。CSCs是肿瘤组织中少数具有无限增殖和多向分化的潜能的一类细胞，表现出极强的自我更新能力，是肿瘤恶性增殖的“根源细胞”，同时其具有强大的耐药能力和浸润转移能力。肿瘤的生长是由CSCs进行驱动，治疗后少量残存的CSCs可促使肿瘤复发和转移，这是目前各治疗方案效果欠佳的关键原因。针对CSCs的靶向治疗可能成为防止癌肿复发和转移的关键。HCC的治疗不仅仅局限杀灭快速增殖的癌细胞，更应清除CSCs。然而，到目前为止，尚无有效清除CSCs，阻止手术后癌复发和转移的方法。故进一步研究清除CSCs的方法对HCC的综合治疗具有重要意义。

鉴于HCC诊断明确时多数已属进展期，外科切除HCC作为首选治疗(手术固然可以切除HCC细胞和肝癌干细胞(liver cancer stem cells，LCSCs)，已经转移出切除范围LCSCs则不能根除，HCC手术切除率低于50％，即使手术切除癌肿也易复发和转移，5年生存率10％～30％。即使完全切除了病肝的肝移植，仍有HCC复发(血循环内可能转移LCSCs)。HCC对传统的化疗药物不敏感，而且休眠的LCSCs易于耐受抗癌药物。残留或已经移出LCSCs是肝癌根治性切除后复发和转移的根源，但是现有的常规性临床治疗只针对增殖快的癌细胞，没有针对性清除LCSCs，现有技术条件下，临床常规治疗不能根除LCSCs，基础和临床研究尚未找到防治HCC复发和转移的良方。