[发明专利]具有高酶解稳定性和强抗菌活性的N-末端脂肪酸修饰抗菌肽类似物及其合成和应用在审
| 申请号： | 201811179051.X | 申请日： | 2018-10-10 |
| 公开（公告）号： | CN109265518A | 公开（公告）日： | 2019-01-25 |
| 发明（设计）人： | 倪京满;王锐;钟超 | 申请（专利权）人： | 倪京满;王锐 |
| 主分类号： | C07K7/06 | 分类号： | C07K7/06;C07K7/08;C07K1/107;C07K1/04 |
| 代理公司： | 甘肃省知识产权事务中心 62100 | 代理人： | 陶涛 |
| 地址： | 730000 甘肃省*** | 国省代码： | 甘肃;62 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 抗菌肽类似物 脂肪酸修饰 抗菌活性 高酶 设计合成 体外抑菌实验 传统抗生素 合成和应用 环加成反应 流式细胞术 酶解稳定性 天然抗菌肽 新型抗菌肽 点击化学 抗菌药物 细菌耐药 二聚体 类似物 前体肽 染色法 侧链 偶极 替换 诱导 应用 开发 | ||
1.具有高酶解稳定性和强抗菌活性的N-末端脂肪酸修饰抗菌肽类似物，其特征是，该抗菌肽类似物包括单体抗菌肽类似物和二聚体抗菌肽类似物，其结构式为：
Cn-Gly-Leu-Leu-D-Lys-Arg-D-Lys-Thr-Leu-Leu-NH2
Cn-D4,7，n＝2-18；
或
J-AA-(Cn-D4,7+D4,7)，n＝2-18。
2.如权利要求1所述的具有高酶解稳定性和强抗菌活性的N-末端脂肪酸修饰抗菌肽类似物在临床抗菌药物开发中的应用。
3.如权利要求1所述的具有高酶解稳定性和强抗菌活性的N-末端脂肪酸修饰抗菌肽类似物的合成方法，其特征是：
(1)N-末端脂肪酸修饰单体抗菌肽类似物的合成
采用经典固相合成方法合成Anoplin-D4,7-resin，然后在Anoplin-D4,7-resin的N-末端进行脂肪酸修饰，切割、纯化后得到抗菌肽类似物Cn-D4,7，n＝2-18；
(2)N-末端脂肪酸修饰二聚体抗菌肽类似物的合成
采用经典固相合成方法合成Anoplin-D4,7-resin，再在Anoplin-D4,7-resin的N末端插入非天然氨基酸Fmoc-L-Propargylgly-OH，然后进行脂肪酸修饰，切割、纯化后得到前体肽Cn-Pra-D4,7，n＝2-18；
采用经典固相合成方法合成Anoplin-D4,7-resin，再在Anoplin-D4,7-resin的N末端插入非天然氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH，然后引入乙酸酐进行乙酰化，得到Ac-Lys(Mtt)-D4,7-resin；对Ac-Lys(Mtt)-D4,7-resin进行侧链叠氮化修饰，切割、纯化后得到前体肽Ac-Lys(N3)-D4,7；
利用点击化学的1,3-偶极环加成反应，使前体肽Cn-Pra-D4,7侧链的“炔基”官能团分别与前体肽Ac-Lys(N3)-D4,7侧链的“叠氮基”官能团反应，将两条前体肽进行分子间侧链连接，得到N-末端脂肪酸修饰二聚体抗菌肽类似物J-AA-(Cn-D4,7+D4,7)，n＝2-18。
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