[发明专利]寡聚甘露糖醛酸在抑制总Tau表达、磷酸化和聚集中的应用

说明书

本发明公开了寡聚甘露糖醛酸作为总Tau蛋白的表达、Tau蛋白过度磷酸化和Tau蛋白聚集至少任意一种的抑制剂和在制备药物中的应用。本发明公开了寡聚甘露糖醛酸具有有效抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化和Tau蛋白聚集等功能，进而阻止Tau蛋白病的病理进程，另外，由于寡聚甘露糖醛酸无毒，从而可将寡聚甘露糖醛酸作为一种抗Tau蛋白病药物用于神经退行性疾病的治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种寡聚甘露糖醛酸在抑制Tau蛋白聚集、总Tau蛋白表达以及过度磷酸化中的应用。

背景技术

Tau蛋白病是一种常见的神经退行性疾病，是一类在人脑中因神经元纤维缠结(NFT)的病理性聚集所致的神经变性疾病。Tau蛋白涉及微管的稳定，并主要位于中枢神经系统的神经元中。当Tau蛋白存在问题因此不再正确地稳定微管时，它们会导致如创伤性大脑损伤、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮克病、阿尔茨海默症等疾病。因此，Tau蛋白病的重要病理特征是过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结。人Tau蛋白基因位于第17号染色体上，包含16个外显子，Tau蛋白基因可以通过转录后剪切编码为6种长短不同的Tau蛋白。完整的Tau蛋白包含N端突出区域、富含脯氨酸区和C端微管结合部位。C端主要包含4个微管结合重复序列：R1，R2，R3和R4。Tau蛋白又可分为三种类型，包括可溶性的非磷酸化Tau、异常磷酸化Tau、不溶性双螺旋丝状Tau。Tau蛋白的主要生理功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管、维持微管稳定性、降低微管蛋白分子的解离、并诱导微管成束。

Tau蛋白是一种磷蛋白，在生理条件下，每个Tau蛋白分子含有1-3个磷酸基团，Tau蛋白可通过自身磷酸化水平来调节微管的组装及稳定，调节Tau蛋白的磷酸化水平主要依赖糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)。但是在Tau蛋白病患者脑部，Tau蛋白的磷酸化水平是正常Tau蛋白的3-4倍。Tau蛋白的过度磷酸化，使其从微管上解离下来，失去对微管的调控作用，使得微管的正常组装无法进行。而从微管上解离下来的过度磷酸化Tau蛋白，自身会发生聚集，形成不溶性双螺旋丝状Tau，最终形成神经纤维缠结，使神经元丧失基本形态，并且Tau蛋白在自身聚集过程也会产生神经毒性。

目前，治疗Tau蛋白病一般是根据Tau蛋白病的种类分别施药和实施治疗方案。比如根据具体神经退行性疾病各种治病机理研发的相关治疗药物，具体可以分为：抗氧化剂、抗炎剂和抗细胞凋亡剂等。其中，抗氧化剂包括依达拉奉、还原型谷胱甘肽、维生素E、乙酰半胱氨酸、司来吉兰、雷沙吉兰等，抗炎剂非甾体类消炎药NSAIDs、塞来昔布等，抗凋亡剂包括p53抑制剂等。尽管目前已有数十种治疗神经衰退型疾病的可筛选药物，而且许多动物实验也能肯定某些新药的疗效，但是在药物的临床实验中却不尽人意。

褐藻酸钠是一种来源于褐藻细胞壁的水溶性多糖，是由D-甘露糖醛酸和L-古罗糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链酸性多糖。大分子褐藻酸钠(褐藻胶)具有抗肿瘤、抗病毒和增强免疫等活性，褐藻多糖对人类许多重大疑难疾病都具有重要药理作用，但因其分子质量较大，1％的褐藻胶水溶液粘度可达10～2000cps，且其粘度随浓度的增大而增加，给生物活性的研究与应用带来极大的限制。国内外学者目前报道了一些关于褐藻寡糖的制备方法，如将褐藻胶分级后得到均聚甘露糖醛酸(PM)，通过降解PM得到寡聚甘露糖醛酸(MOS)，但是目前仅仅报道了寡聚甘露糖醛酸在抗甲型H1N1流感病毒方面的应用，然而，至今没有发现寡聚甘露糖醛酸用于防治Tau蛋白病中应用的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种寡聚甘露糖醛酸作为Tau蛋白病相关抑制剂或者药物中的应用，以解决现有治疗Tau蛋白病的药物临床中药效不理想的技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了寡聚甘露糖醛酸的一种应用方法。所述寡聚甘露糖醛酸作为总Tau蛋白的表达、Tau蛋白过度磷酸化和Tau蛋白聚集至少任意一种的抑制剂的应用。