[发明专利]一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种多西他赛‑1,2,3,‑三氮唑化合物及其合成工艺和应用。本发明合成工艺由苯甲醇与乙酸叔丁酯为起始原料，通过六步反应得到手型侧链，再与7‑(1,2,3‑三氮唑甲酸酯)‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ缩合后脱保护得到目标化合物。本发明合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的一种常见疾病。随着人类生存环境、生活方式、人口老龄化等自然和社会环境诸多因素的变化，其发病率和死亡率不断攀升。多西他赛是法国罗纳普朗克·乐安公司对紫杉醇的结构进行改造而得到的具有更广谱的抗白血病以及实体瘤活性的半合成紫杉衍生物，被认为是迄今为止疗效最显著的抗肿瘤药物之一。于1995年在墨西哥首次上市，上市以来，它凭借疗效好、毒性低、临床联合用药广泛等特点占据抗肿瘤市场越来越大的市场份额。多西他赛属于紫杉醇类药物，其抗癌活性远高于紫杉醇，具有很好的市场应用前景。然而，由于多西他赛是人造分子结构，所以只能通过人工合成获得。最初，研究人员进行了很多关于此类药物的全合成研究，但其合成路线都非常复杂而且收率很低，因此没有得到广泛的应用。目前国内外研究此类药物最主要的方式是寻找合适的前体进行半合成研究，其中10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ是应用最广泛的前体。很多科学家利用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ作为前体对多西他赛进行了大量的半合成研究，然而大多数的合成路线普遍存在成本高或收率不理想等缺点。鉴于多西他赛的高抗癌活性及在合成方面的困难，寻找合理高效的合成工艺成为此类药物的关键所在。

手性侧链是制备多西他赛的关键原料，目前文献报道的制备多西他赛手性侧链的合成方法是：以苯甲醛和对甲氧基苯胺为起始原料，缩合后与乙酰氧基乙酰氯缩合成消旋体四元环，再用硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺后在碱性条件下脱去乙酰基，再用手性试剂拆分得到单一构型，然后与乙烯基乙醚缩合，再与二叔丁基二碳酸酯缩合得到多西他赛手性侧链；但是该手性拆分需要手性拆分试剂、条件苛刻(-70℃)，而且拆分工艺越往后导致前面原料损耗较大；Gou等使用手性催化的方法，通过Mn-Salen络合物催化获得直线型C13侧链，该路线立体选择性差，原料价格昂贵，不适宜工业生产；Denis 等以(S)-(+)-2-苯基甘氨酸为起始原料，经4步反应得到环状C13侧链，该路线原料价格昂贵，且格式反应条件苛刻，工业化比较困难；Wuts等使用麻黄素拆分法来获得侧链，因麻黄素属于易制毒化学品，不适合工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用，该路线在前端就可以进行手性制备，并且不需要使用拆分试剂，能够有效的降低多西他赛的制备成本。本发明的技术方案如下：

多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物，其结构式如化合物A所示，

多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成工艺，其特征在于具体步骤为：

(1)、苯甲醇与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到肉桂酸叔丁酯；

(2)、肉桂酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；

(3)、R-3-氨基苯丙酸叔丁酯与对甲氧基苯甲醛发生胺醛缩合反应得到 R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；

(4)、R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯在碱性条件下与双氧水发生weitz-scheffer型环氧化反应得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；