[发明专利]利伐沙班噁唑烷杂质对照品及其制备方法

说明书

本发明公开了一种利伐沙班噁唑烷杂质，该杂质结构式为本发明还公开了该利伐沙班噁唑烷杂质的制备方法，包括：将利伐沙班在碱性条件下水解开环，制得5‑氯‑氮‑(2‑羟基‑3‑((4‑(3‑氧杂吗啉)苯基)氨基)丙基)噻吩‑2‑酰胺；2)在二氯亚砜作用下，使步骤1)制得的5‑氯‑氮‑(2‑羟基‑3‑((4‑(3‑氧杂吗啉)苯基)氨基)丙基)噻吩‑2‑酰胺关环，制得所述利伐沙班噁唑烷杂质。本发明的利伐沙班噁唑烷杂质对照品制备工艺简单，纯度高，能够为利伐沙班的质量控制提供合格的噁唑烷杂质对照品。

技术领域

本发明涉及药物杂质，具体涉及一种利伐沙班噁唑烷杂质对照品及其制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban，结构式如式II所示)是一种口服、具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶III)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。

在进行利伐沙班合成过程中，通过杂质分析，发现一种新的噁唑烷杂质，该杂质结构式如式I所示，该杂质可能为利伐沙班的一种降解杂质，目前尚未见公开资料报道过该杂质及其合成。

药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种利伐沙班噁唑烷杂质对照品；

本发明的另一目的是提供一种工艺简单，产品纯度高的制备该杂质对照品的方法，为利伐沙班的质量控制提供合格的噁唑烷杂质对照品。

技术方案：本发明提供一种利伐沙班噁唑烷杂质，该杂质结构式如式I所示：

本发明另一方面提供上述利伐沙班噁唑烷杂质的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1)将利伐沙班在碱性条件下水解开环，制得5-氯-氮-(2-羟基-3-((4-(3-氧杂吗啉)苯基)氨基)丙基)噻吩-2-酰胺；步骤1)反应式如下：

2)在二氯亚砜作用下，使步骤1)制得的5-氯-氮-(2-羟基-3-((4-(3-氧杂吗啉)苯基)氨基)丙基)噻吩-2-酰胺关环，制得利伐沙班噁唑烷杂质；步骤2)反应式如上：

优选地，步骤1)中，碱性条件是通过向水解开环的反应体系中加入强碱形成的，使用的利伐沙班与强碱的摩尔比为1∶2～1∶6；强碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；水解开环的反应溶剂为水与甲醇形成的混合溶剂或水与乙醇形成的混合溶剂，混合溶剂中，水与甲醇或乙醇的体积比为1∶1～1∶5；水解开环的反应温度为50℃～85℃，反应时间为3～8小时。

步骤2)中，5-氯-氮-(2-羟基-3-((4-(3-氧杂吗啉)苯基)氨基)丙基)噻吩-2-酰胺与二氯亚砜的摩尔比为1∶2～1∶5；使用的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃，反应温度为25℃～50℃，反应时间为5～8小时。

有益效果：本发明提供的利伐沙班噁唑烷杂质对照品的制备方法工艺简单，纯度高，能够为利伐沙班的质量控制提供合格的噁唑烷杂质对照品。

附图说明

图1是利伐沙班噁唑烷杂质对照品的核磁共振氢谱图；

图2是利伐沙班噁唑烷杂质对照品的质谱图。

具体实施方式

本发明中使用的药品来源如下：