[发明专利]地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液及制备方法

说明书

本发明公开了一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，采用结冷胶为基料而制备的离子型原位凝胶。该凝胶具有适宜的相变温度，能在室温下以液体状态给药并在眼表温度下形成凝胶，不仅方便患者用药，而且延长药物在眼内的滞留时间，粘附性材料的加入提高制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度，可减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液及制备方法。

背景技术

地夸磷索钠滴眼液是参天制药公司和Inspire制药公司联合开发的产品(商品名：Diquas^®)，用于治疗干眼病，2010年在日本上市。中国于2017年10月20日批准了参天制药生产的地夸磷索钠滴眼液上市（商品名：丽爱思^®）。 Diquas^®是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。

目前，市场上的地夸磷索钠制剂只有滴眼液，其使用方法以3%溶液滴眼，一次1～2滴，一日6次。存在持续时间短，需要增加给药次数来维持药物浓度的缺陷。

临床上使用的眼用局部给药剂型：滴眼液，占眼用制剂70%以上，使用方便、价格低廉。但滞留时间短、生物利用度低。人正常泪液容量约为7 μL，若不眨眼，可容纳30 μL左右的液体。一般的滴眼液，约有70%的药液从眼溢出而造成损失，若眨眼将有90%的药液损失。溢出的药液大部分沿面颊流下，或经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收。水凝胶，延长药物在眼部的滞留时间，提高生物利用度。但此类凝胶分剂量不准确，且给药不方便。眼膏，较长的药物滞留时间，但因其剂量不准确、易引起糊视和眼睑起壳导致患者顺应性差，而且通常只能睡前使用。脂质体，具有增加角膜通透性、缓释和降低毒性反应等优点。但其载药量低，稳定性差，无菌化大工业生产成本高，技术上有难度。

眼用即用凝胶：以液体状态给药后，立即在用药部位发生相转变，形成半固体凝胶状态的眼用制剂。FDA及PMDA已批准了一个此类产品：马来酸噻吗洛尔凝胶，PDR已收载。另外，目前市场上还有两个采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用原位凝胶已在澳大利亚和日本上市。

和传统眼用局部给药剂型相比，眼用即用凝胶具有以下特点：(1)较好的生物黏附性，较长时间地与眼部紧密接触，克服了传统制剂会很快被眼泪冲刷而无法达到有效药物浓度的缺点，提高了生物利用度；(2)组织相容性好，使用方便，减少了给药频率，患者顺应性提高；(3)三维网状结构高度亲水，可将药物束缚于其中或其间隙中，控制药物释放；(4)理化性能特殊，因其在体外条件下呈易流动的液体状态，容易灌装，便于工业化生产；(5)给药剂量准确，长期给药也不易引起全身毒性和不良反应。

结冷胶(英文名：gellan gum；CAS：71010-52-1)，已被FDA辅料数据库收载，专门用于眼科用药，同时也被收载于USP41药典。它是一种微生物胞外多糖，是通过发酵生成的水溶性聚合物，最初由美国Kelco公司生产。结冷胶具有双螺旋结构，其显著特点是可以和一价或二价阳离子作用形成凝胶。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na⁺，K⁺，Ca²⁺)，结构中的葡糖醛酸被中和，即发生阳离子介导的凝聚，产生溶液-凝胶相变，其凝胶能力受阳离子类型、阳离子浓度及其自身浓度的影响，二价阳离子比一价阳离子促进结冷胶凝胶的能力强，其中Ca²⁺比Mg²⁺有效；二价阳离子使结冷胶形成热不可逆性凝胶，一价阳离子使结冷胶形成热可逆性凝胶。在阳离子存在时，在pH4.0～8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。

如何将结冷胶应用于眼用制剂，是现在眼科用药研究的重点。因此，解决结冷胶在制备药物眼用即用凝胶中的技术细节，使其真正成为产品，是首先要解决的问题。