[发明专利]4-甲氧基甲烯基-2-烯戊二酸二甲酯的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种4‑甲氧基甲烯基‑2‑戊烯二酸二甲酯的合成方法，是以3‑甲氧基丙烯酸甲酯为原料，适当的碱性条件下，经过自身缩合反应，合成目标产物；本发明还公开了相应产物的一种应用。本发明所提供的合成方法操作简单，过程易于控制，所得4‑甲氧基甲烯基‑2‑戊烯二酸二甲酯的收率为65.5%，所制得的4‑甲氧基甲烯基‑2‑戊烯二酸二甲酯的两种应用，一是能作为标准品，用于检测和监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成，二则是用于合成N,N‑二（4‑甲氧羰基‑2,4‑戊二烯酸甲酯‑5‑）氮烷。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种药物中间体的合成方法，具体地说，是4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯的合成方法及其应用。

背景技术

4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯是一种重要的药物中间体,用于合成如烟碱型乙酰胆碱受体激动剂吡啶酮类衍生物、拟钙剂以及新型杀虫剂等,也被发现是农药氟啶虫酰胺(flonicamid)合成过程中的杂质。

据文献（Synthetic Ｃommunications, 1987, Vol.17，No.7, 761-771）报道，4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯可以采用香豆酸和甲醇在酸性条件下发生开环反应的方法制备，反应式如下：

香豆酸首先发生酯化反应，然后再经历12h的回流后可以开环得到4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯，收率48%，仍然有12%的香豆酸甲酯剩余；当采用1:3倍量的甲醇:原甲酸三甲酯对香豆酸开环后，历经48h可以得到89%的4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯并且生成上式中的加成杂质c，大比例原甲酸三甲酯的使用不仅给分离带来了困难，而且对环境的污染也很大。后期虽然有更多的研究者进行了改进（US8791147；US8952165；Bull.Korean Chem. Soc. 2001, Vol. 22, No. 2，234-236；Phosphorus, Sulfur, andSilicon, 2008，Vol.183，3145–3155），也都是基于香豆酸和甲醇的开环反应，反应式如下：

虽然采用等比例的乙酰氯催化香豆酸开环合成4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯，反应时间仍然很长（≥10h），去掉了加成杂质，但是12%新的异构体杂质生成了(a:b=7.3:1)，产物为混合物。而且，上述方法采用植物提取的香豆酸为原料，价格较昂贵，反应时间长（10~48h）。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯的合成方法，旨在以更加易得的工业原料3-甲氧基丙烯酸甲酯为原料，在适当的条件下，经过缩合反应，3h之内合成4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯，力求合成方法过程简单，易于控制，并具有较高的收率；

本发明的另外一个目的，是提供4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯的一种应用，该化合物除作为中间体用于药物合成用途以外，还可以用于监控氟啶虫酰胺及其中间体的合成过程中；

本发明的第三个目的，是要提供4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯的第二种应用，即用于合成N,N-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯的合成方法，它以3-甲氧基丙烯酸甲酯为原料，在碱催化下经过自身缩合反应生成4-甲氧基甲烯基-2-戊烯二酸二甲酯。

作为本发明的限定，上述合成方法的反应路线如下：

作为本发明的进一步限定，上述合成方法按照如下步骤顺序进行：