[发明专利]一种吉非替尼片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种吉非替尼片的制备方法。具体制备方法为：按照处方量混匀，制粒，干燥，整粒等步骤，控制粘合剂浓度和润湿剂加入量以及加入方式，得吉非替尼中间体颗粒，再经过压片、包衣等，从而制得的吉非替尼片质量可靠，溶出效果较好，操作简单，重复性好，并且该制备方法有利于产业化生产。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，具体涉及一种吉非替尼片的制备方法。

背景技术

吉非替尼片，商品名为“易瑞沙”，由AstraZeneca UK Limited公司生产，吉非替尼是表皮生成因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，它为一种小分子化合物，可进入细胞内，通过竞争性结合ATP结合区域方式特异性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性。化学名N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如下：

在口服固体制剂中，药物的吸收速度取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性。体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。在生物药剂学分类中，吉非替尼属于Ⅱ类药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性。因此通过测定溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程或作为评价药物疗效的重要指标。目前，各研究单位的仿制药普遍存在溶出度差等问题，为了能够解决该问题，均尝试在药物的配方，药物微粉化以及制粒后控制水分来提高药物溶出，我们为了解决吉非替尼溶出难的问题，尝试很多不同的试验方法。通过研究吉非替尼溶解性，发现吉非替尼具有明显的pH依赖性，对吉非替尼在不同pH条件下的平衡溶解度进行了测定，结果如下：

吉非替尼pH-溶解度考察结果(37℃)

吉非替尼在pH1.0中溶解度较高，溶解度随着pH的升高而降低，在pH为4.0-5.0之间出现溶解度骤降，在pH6.0-6.8几乎不溶。

口服给药是最常见的给药方式，吸收环境主要在于胃和小肠，由于体内pH环境不同，往往会影响药物的吸收。

根据吉非替尼溶解度与pH的关系，我们希望吉非替尼可以在胃内达到较好的溶出，即通过在体外不同介质中测定的溶出曲线间接反映体内药物释放过程，因此我们选择溶出介质pH为1.0和4.0，测定本发明吉非替尼片与AstraZeneca公司上市产品易瑞沙的溶出度比较，作为评价药物疗效的指标。

对于难溶性药物吉非替尼，急需从工艺设计开发一种溶出稳定释放良好的吉非替尼制剂，确保产品安全、有效和质量可控。为解决吉非替尼现有产品溶出度难以提高、工艺稳定性差等问题，本发明提供了一种工艺操作简单、参数可控的制备方法，确保吉非替尼片剂溶出效率稳定，释放良好。

发明内容

本发明的目的是提供一种可以提高吉非替尼片溶出度的制备方法，并且该方法操作简单，所得吉非替尼片药效稳定，溶出释放良好，工艺重现性好，有利于工业化生产。

本发明所述的一种吉非替尼片芯的制备方法，制备方法包括如下步骤：

(1)将药物吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀；

(2)将粘合剂和表面活性剂溶于第一润湿剂，加入到步骤(1)所得混合物中混合搅拌后，加入第二润湿剂，制软材，制粒；

(3)将湿颗粒干燥，整粒，得含药干颗粒；

(4)将润滑剂加入到步骤(3)所得含药干颗粒中，混匀，得中间体颗粒；

(5)将中间体颗粒进行压片，得到片芯。

在本发明的某些实施例中，所述吉非替尼片芯的制备方法中所加入的第一润湿剂和第二润湿剂选用水或者乙醇/水混合物，优选的第一润湿剂和第二润湿剂均为水。