[发明专利]用于治疗低磷血性疾病的FGFR抑制剂

说明书

本发明一般涉及3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物或者含3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物的药物组合物，用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良。

技术领域

本发明一般涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物或者含3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物的药物组合物，其用于治疗成纤维细胞生长因子受体介导的疾病。

发明背景

成纤维细胞生长因子(FGF)家族和其信号转导受体与多种生物活性(增殖、生存、凋亡、分化、运动)相关，所述活性控制从蠕虫到人类的生物体生长和维持的关键过程(发育、血管生成和代谢)。已鉴定22种不同FGF，都共有保守的120-氨基酸核心结构域，序列同一性为15-65％。FGF23是磷酸盐体内平衡的关键、骨来源调节物，其在肾中的功能是调节维生素D生物合成和磷酸盐的肾吸收。在肾近端小管上皮细胞中，FGF23信号转导控制维生素D代谢酶CYP27B1和CYP24A1的表达，引起生物合成减少和活性维生素D代谢物1,25-二羟维生素D3(1,25[OH]2D3)的周转提高。另外，FGF23削弱肾近端小管细胞刷状缘膜中钠-磷酸盐共转运蛋白NPT2A和NPT2C的表达，其调节尿磷酸盐的再吸收。

FGF23水平过高或功能增强导致血磷酸盐过少以及1,25(OH)2D3(维生素D)生物合成受损，并且与数种遗传性低磷酸盐血症相关，其中骨骼异常是骨矿化受损的结果，包括X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)和常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)。另外，很少情况下鉴定出肿瘤的FGF23分泌导致血磷酸盐过少，引起肿瘤源性骨软化症(TIO)。还常在肾移植术后患者中观察到FGF23水平升高导致严重血磷酸盐过少。FGF23在若干其它低磷酸盐血症性综合征如表皮痣综合征、骨骼系统发育不良(osteoglophonic dysplasia)和多发性骨纤维营养不良中起作用，所述综合征与FGF23水平增加相关。XLH和其它FGF23介导的低磷酸盐血症如ADHR和ARHR通常在幼儿期有身材矮小和腿弯曲畸形的临床表现。

这些疾病的现有治疗方法主要限于膳食维生素D和磷酸盐补充。尽管治疗改善患者的生长和佝偻病，矫正通常有限且导致青春期后高度受损。根据疾病严重度，但由于FGF23信号转导的持续性-构成连续反作用力-给予高剂量磷酸盐和维生素D通常是XLH及其它FGF23相关低磷酸盐血症的药物治疗所需的，其需要密切监测和剂量调整以规避毒性风险如腹痛和腹泻或继发性甲状旁腺机能亢进、血钙过多和异位性钙化。

因此，需要可靠和有效药物用于治疗上述毁容疾病，并且通过阻断FGFR信号转导来直接靶向病理FGF23信号转导可提供相较现有治疗标准的有利治疗方法。

发明内容

目前意外发现式I所示化合物3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素(如WO2006/000420的实施例145所述)在临床上特别活跃且能用于治疗其它成纤维细胞生长因子受体介导的疾病，所述化合物是高度选择性FGFR抑制剂，也称为BGJ389。